Nuevos complejos de inclusión farmacéuticos sólidos solubles en agua y sus soluciones acuosas para uso oral, oftálmico, tópico o parenteral que contienen un macrólido y ciertas ciclodextrinas.

Complejo de inclusión, de un macrólido con gamma ciclodextrina,

en donde la proporción en peso entre dicho macrólido y dicha gamma ciclodextrina está comprendida entre 1:100 y 1:400, caracterizado en que dicho macrólido se selecciona de rapamicina, pimecrolimus, temsirolimus, everolimus, tacrolimus.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11170078.

Solicitante: Euticals S.P.A.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Viale Bianca Maria, 25 20122 Milan ITALIA.

Inventor/es: GRISENTI, PARIDE, MANGIA, ALBERTO, MONTI,RICCARDO, REZA ELAHI,SHAHRZAD, VERZA,ELISA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/436 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
  • A61K47/40 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Ciclodextrinas; Sus derivados.
  • C07D498/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas puenteados.

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Fragmento de la descripción:

Nuevos complejos de inclusión farmacéuticos sólidos solubles en agua y sus soluciones acuosas para uso oral, oftálmico, tópico o parenteral que contienen un macrólido y ciertas ciclodextrinas 5

Esta invención se refiere a nuevos complejos de inclusión farmacéuticos sólidos solubles en agua y sus soluciones acuosas para uso oral, oftálmico, tópico o parenteral que contienen un macrólido y ciertas ciclodextrinas.

Estado de la técnica

Los macrólidos son un grupo de fármacos (típicamente antibióticos) cuya actividad proviene de la presencia de un anillo macrólido, un gran anillo de lactona macrocíclico al que pueden estar unidos uno o más desoxiazúcares. Los anillos de lactona habitualmente tienen 14, 15 o 16 miembros. Los macrólidos pertenecen ala clase de policétidos de productos naturales. Entre esta familia, sirolimus, también conocido como rapamicina de fórmula 1, identificado 15 por el número de registro 53123-88-9, y tacrolimus de fórmula 2, identificado por el número de registro 104987-11-3, son compuestos conocidos por su actividad inmunosupresora, y se usan para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos y médula ósea en el cuerpo.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Fórmula 2

Los derivados de rapamicina, tal como temsirolimus, everolimus y pimecrolimus, un derivado sintético de ascomicina, muestran una actividad inhibidora similar para una proteína específica (mTOR) implicada en la regulación del crecimiento, proliferación y supervivencia celular.

Temsirolimus de fórmula 3, identificado por el número de registro 162635-04-3, está estructuralmente relacionado con rapamicina y se usa para tratar carcinoma de células renales avanzado (un tipo de cáncer de riñón). También se está estudiando en el tratamiento de otros tipos de cáncer.

\/~OH

O^X^OH

**(Ver fórmula)**

Everolimus de fórmula 4, identificado por el número de registro 159351-69-6, se usa para tratar cáncer de riñón 5 avanzado que no respondió a tratamiento con ciertos otros fármacos anticancerosos. También se está estudiando en el tratamiento de otros tipos de cáncer como macroglobulinemia de Waldenstrom o cáncer de mama.

OH

/

\

**(Ver fórmula)**

Fórmula 4

Pimecrolimus de fórmula 5, identificado por el número de registro 137071-32-0, un derivado sintético de ascomicina, se usa para el tratamiento de dermatitis atópica.

el

**(Ver fórmula)**

Todos estos compuestos tienen mala solubilidad acuosa a temperatura ambiente, variando desde 0,01 a 0,000006 mol/l, y se describe que son inestables en solución tras el almacenamiento y, como consecuencia de la solvólisis, de su enlace áster que produce pérdida de actividad biológica tanto in vitro como in vivo (Yuri V. Ilichev, Lori Alquier, y Cynthia A. Maryanoff, ARKIVOC, 2007 (XII) 110-131; Ping Cai, Rushung Tsao, y Mark E. Ruppen, DMD Fast

Forward. 31 Mayo, 2007).

Además en estado sólido estos compuestos pueden existir en forma amorfa o cristalina, la forma amorfa es muy inestable a degradación oxidativa (Tetrahedron Letters (1990), 31(34), 4845-8. Xenobiotica, 27(9), 869 (1997); J Org.

Chem., 63, 10069, (1998)).

Se sabe perfectamente que las formas amorfas tienen mayor solubilidad (se ha descrito que el aumento de solubilidad de material cristalino a amorfo es entre 10 y 1600 veces), son menos estables, propensas a degradación si se compara con una forma cristalina.

Además la mala solubilidad habitualmente se asocia a mala absorción en el cuerpo y mala disponibilidad. El documento US 5 024 998 sugiere que las soluciones parenterales acuosas de fármacos apenas solubles en agua combinados con ciclodextrinas son capaces de minimizar la precipitación del fármaco en los sitios u órganos de inyección después de la aplicación parenteral.

El documento EP839028 describe la posibilidad de preparar una composición farmacéutica para la administración oral en forma de una dispersión sólida de rapamicina en alfa o beta ciclodextrina.

Realmente, los datos de la bibliografía confirman que la rapamicina finamente micronizada o rapamicina amorfa necesita estabilizarse para fines de formulación usando diferentes técnicas de recubrimiento que prevén el uso de varios polímeros sintéticos, como metacrilato de polibutilo (PBMA), polietileno-co-acetato de vinilo (PEVA) o complejo de polielectrolitos como sulfato de protamina y celulosa, como se describe en los documentos WO 2006026531, WO 2006039237, WO 2007011708 y EP 2135601.

Sin embargo, estas matrices poliméricas muestran mala solubilidad en agua o son polielectrolitos, es decir, polímeros que pueden ser solubles en agua solo en un estrecho intervalo de pH. Además los datos de la biblbgrafía no describen datos cuantitativos sobre la estabilidad de estos complejos.

Por las razones citadas anteriormente se exploró la posibilidad de aumentar la solubilidad y estabilidad de macrólidos mediante el uso de una forma amorfa estabilizada en combinación con una gamma ciclodextrina.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Disminución de la pureza cromatográfica (datos de HPLC) de rapamicina amorfa y de rapamicina cristalina (60°C durante 17 días (408 horas)).

Figura 2: Estabilidad del complejo rapamicina gamma CD preparado usando diferentes solventes: etanol anhídrido, etanol al 96% y acetona.

Figura 3: Estabilidad del complejo everolimus gamma CD preparado usando acetona como solvente frente a everolimus amorfo.

Figura 4: Perfil de HPLC/MS del complejo rapamicina gamma CD.

Figura 5: Perfil de FIPLC/MS del complejo everolimus gamma CD.

Figura 6: Perfil de FIPLC/MS del complejo temsirolimus gamma CD.

Figura 7: Perfil de FIPLC/MS del complejo pimecrolimus gamma CD.

Figura 8: Perfil de HPLC/MS del complejo tacrolimus gamma CD.

Figura 9: Perfiles de HPLC/UV y HPLC/MS de rapamicina.

Figura 10: Perfiles de HPLC/UV y HPLC/MS de everolimus.

Figura 11: Perfiles de HPLC/UV y HPLC/MS de temsirolimus.

Figura 12: Perfiles de HPLC/UV y HPLC/MS de pimecrolimus.

Figura 13: Perfiles de HPLC/UV y HPLC/MS de tacrolimus.

Figura 14: DRX de rapamicina (material de partida) tratada con secador por rociado.

Figura 15: DRX de pimecrolimus (material de partida) tratada con secador por rociado.

Figura 16: DRX de temsirolimus (material de partida) tratada con secador por rociado.

Figura 17: DRX de tacrolimus (material de partida) tratada con secador por rociado.

Figura 18: DRX de everolimus (material de partida) tratada con secador por rociado.

Figura 19: DRX de gamma CD (material de partida).

Figura 20: DRX de rapamicina cristalina (material de partida).

Figura 21: DRX del complejo rapamicina y gamma CD ciclodextrina.

Figura 22: DRX de una mezcla física de gamma CD y rapamicina (0,6% p/p).

Figura 23: Espectros de DRX expandidos solapados, en el intervalo de 3 y 30 20, de: una mezcla física de gamma CD y rapamicina (0,6% p/p; en color verde), el DRX de rapamicina cristalina (en color rojo) y el DRX del complejo rapamicina gamma CD (en azul).

Descripción de la invención

Las siguientes definiciones se usan a lo largo de la especificación y las reivindicaciones.

El término "alfa ciclodextrina", o "alfa CD" se refiere al compuesto identificado con el número de registro 10016-20-3, también denominado ciclomaltohexaosa.

El término "beta ciclodextrina", o "beta CD" se refiere al compuesto identificado con el número de registro 7585-39-9, también denominado ciclomaltoheptaosa. El término "gamma ciclodextrina", o "gamma CD" se refiere al compuesto identificado con el número de registro 17465-86-0, también denominado ciclomaltooctaosa.

El término "amorfo" se refiere a un estado sólido de un compuesto que es no cristalino.

El término "macrólido" como se usa en el presente documento, se refiere a rapamicina, temsirolimus, everolimus, pimecrolimus y tacrolimus.

El fin de la presente invención era mejorar tanto la estabilidad como la solubilidad de macrólidos cuando se adsorben en ciclodextrina, mediante la formación de un complejo de inclusión. Como saben bien los expertos en la materia estos complejos con frecuencia muestran propiedades fisicoquímicas alteradas comparadas con la molécula invitada, tal como solubilidad acuosa, estabilidad o biodisponibilidad aumentadas.

Un objeto de la presente invención es por tanto proporcionar complejos de inclusión de macrólidos con gamma ciclodextrina, que se pueden usar para fines de formulación al tiempo que posiblemente se disminuye la toxicidad de los materiales acompañantes habitualmente empleados para fines... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Complejo de inclusión, de un macrólldo con gamma clclodextrlna, en donde la proporción en peso entre dicho macrólido y dicha gamma ciclodextrina está comprendida entre 1:100 y 1:400, caracterizado en que dicho macrólido se selecciona de rapamicina, pimecrolimus, temsirolimus, everolimus, tacrolimus.

2. Complejo según la reivindicación 1, en donde dicha proporción en peso entre dicho macrólido y dicha gamma ciclodextrina está comprendida entre 1:111 y 1:333.

3. Método para la preparación de un complejo según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende los siguientes pasos:

a. disolución del macrólido en un solvente orgánico para obtener una solución;

b. adición de dicha solución a gamma ciclodextrina;

c. evaporación de la mezcla.

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado en que la proporción en peso entre dichos macrólido y gamma ciclodextrina está comprendida entre 1:100 y 1:400.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado en que la proporción en peso entre dicho macrólido y dicha gamma ciclodextrina está comprendida entre 1:111 y 1:333.

6. Método según la reivindicación 3, en donde dicho solvente orgánico es un solvente orgánico polar.

7. Método según la reivindicación 6, en donde dicho solvente orgánico polar se selecciona de acetona, metanol y/o etanol.

8. Método según la reivindicación 3, en donde dicha evaporación se realiza al vacío, secado por rociado, filtración y/o liofilización.

9. Método según la reivindicación 8, en donde dicha filtración se realiza diluyendo con un solvente orgánico, preferiblemente un solvente orgánico apolar, más preferiblemente un hidrocarburo lineal o ramificado de C5- C8.

10. Composición farmacéutica que contiene un complejo según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada en que dicha composición es una forma farmacéutica sólida.

12. Composición según la reivindicación 10, caracterizada en que dicha composición es una solución acuosa.

13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada en que dicha solución acuosa no contiene ningún solvente orgánico.

14. Composición según la reivindicación 10, para uso oral, oftálmico, tópico o parenteral.


 

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