Proceso para la síntesis de lacosamida.

Proceso para la síntesis de lacosamida que comprende los siguientes pasos:

(a) hidroximetilación del compuesto de fórmula V

para obtener el compuesto de fórmula VI

(b) hidrólisis del compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula VII

(c) salificación del compuesto de fórmula VII con un ácido quiral (HX*) en un disolvente orgánico, para obtener la mezcla diastereoisomérica VIII;

(d) resolución de la mezcla diastereoisomérica VIII para obtener la sal IX;

(e) conversión de la sal IX en lacosamida

Proceso para la síntesis de lacosamida

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de (2R}2-(acetilamino)-N-bencil-3- metoxipropanamida, un principio activo usado para curar neuropatías, conocido por el nombre de lacosamida y representado por la fórmula de estructura I indicada a continuación

El proceso según la presente invención se lleva a cabo empezando del éster metílico de D,L-serina, es decir, la molécula con la fórmula de estructura II indicada a continuación,

O

HO

O

nh2

II

que preferiblemente se usa en la forma de clorhidrato.

Alternativamente, se puede llevar a cabo empezando de la acetamida del éster metílico de D,L-serina es decir, la molécula correspondiente a la fórmula de estructura III, también indicada a continuación:

Estado de la técnica

Lacosamida es un principio activo en la terapia contra el dolor y para curar varias enfermedades del sistema 25 nervioso entre las cuales epilepsia. Aunque el mecanismo de acción no está completamente claro, parece que opera sobre los canales de sodio de las neuronas reduciendo su actividad. Además, se piensa que la lacosamida está implicada en la restitución de las neuronas dañadas.

El producto se describe y reivindica en la patente en EE UU RE38.551. En este documento también se indican tres 3 métodos de síntesis diferentes que usan D-serina como material de partida y yoduro de metilo y óxido de plata para la metilación del OH.

J. Med. Chem. 1996, 39(9), 197-1916 divulga la preparación de derivados de N-bencil-2-acetamidopropionamida metilando un grupo hidroxi con yoduro de metilo y óxido de plata para dar el éter metílico correspondiente.

Un método alternativo para la síntesis de lacosamida es el descrito en la solicitud de patente WO 26/37574 donde, empezando de D-serina protegida con N-Boc, la reacción de metilación del hidroxilo se lleva a cabo usando butillitio y un agente alquilante.

Un método de síntesis alternativo adicional es el indicado en la solicitud de patente EP 267765 donde, antes de la metilación del hidroxilo, el grupo amino se protege con un grupo impedido tal como el tritilo.

Todos los métodos de preparación descritos hasta ahora usan D-serina como material de partida y usan reactivos caros tal como óxido de plata o butillitio o grupos protectores impedidos con el fin de minimizar la racemización del producto.

La razón está en el hecho de que aún no se han desarrollado métodos para la resolución de mezclas racémicas de lacosamida hasta la fecha y la purificación del enantiómero R se describe como extremadamente difícil.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una síntesis novedosa de lacosamida que usa D,L-serina como material de partida, donde la reacción de metilación del hidroxilo se lleva a cabo usando una base económica tal como NaOH y un agente alquilante económico, no tóxico y no carcinogénico, tal como el p-toluenosulfonato de metilo; el enantiómero R se aísla de la mezcla racémica de lacosamida después de hidrólisis selectiva de la acetamlda, salificación de la mezcla racémica con un ácido quiral (HX*) en un disolvente orgánico, resolución de la mezcla diastereoisomérica, preferiblemente por precipitación del enantiómero R, y posterior acetilación del intermedio ópticamente puro.

La presente invención se refiere a una síntesis novedosa de lacosamida que usa el éster metílico de D,L-serina, de fórmula II, como material de partida, preferiblemente en la forma de clorhidrato, fácilmente obtenible a partir de D,L- serina por métodos extensamente descritos.

h,n

o

OH

El producto de fórmula II se convierte al producto de fórmula V por reacción primero usando bencilamina y posteriormente usando anhídrido acético (o un haluro de acetilo, preferiblemente cloruro de acetilo, o usando un

anhídrido mixto), según el siguiente esquema.

II |V V

La primera reacción preferiblemente se lleva a cabo directamente en bencilamina (de 2 a 1 equivalentes), o en un disolvente polar aprótlco, tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura comprendida entre °C y la temperatura de reflujo, preferiblemente a 3-4°C; la segunda reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto IV con anhídrido acético (o con un haluro de acetilo, preferiblemente cloruro de acetilo) en un disolvente polar aprótico, tal como, por ejemplo THF, a una temperatura preferiblemente comprendida entre 1 y 4°C, preferiblemente entre 15 y 3°C, incluso más preferiblemente entre 2 y 25°C.

Alternativamente el compuesto V se puede preparar a partir de la acetamida del éster metílico de D,L-serina de fórmula III, disponible en el mercado, mediante reacción con bencilamina; también en este caso la reacción preferiblemente se lleva a cabo directamente en bencilamina (de 2 a 1 equivalentes), o en un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente un disolvente polar aprótlco, tal como por ejemplo, THF, a una temperatura comprendida entre °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 65°C.

El compuesto V se convierte al compuesto VI mediante metilación del hidroxilo presente en la molécula.

La reacción de metilación se puede llevar a cabo disolviendo el compuesto V en un disolvente orgánico adecuado y colocándolo en contacto con un agente alquilante en presencia de una base orgánica o Inorgánica, a una temperatura preferiblemente comprendida entre 2 y 4°C, preferiblemente entre 3 y 35°C. El disolvente preferiblemente es un disolvente polar aprótlco, tal como por ejemplo THF. El agente alquilante preferiblemente se selecciona se entre yoduro de metilo, sulfato de d¡metilo, mesilato de metilo y para-toluenosulfonato de metilo; es preferiblemente para-toluenosulfonato de metilo.

La base orgánica preferiblemente se selecciona de entre aminas terciarias NR1R2R3, donde R1, R2 y R3 ¡guales o diferentes entre sí, son cadenas de alquilo de C1-C4 lineales o ramificadas; la amina terciarla preferida es trletilamina. La base Inorgánica preferiblemente es un hldróxido de un metal alcallnotérreo o alcalino, tal como KOH o NaOH.

La base inorgánica se puede usar en solución acuosa. En caso del uso de una base inorgánica, es preferible usar también un catalizador de transferencia de fase para acelerar la reacción; dicho catalizador de transferencia de fase es preferiblemente una sal de tetrabutilamonio que tiene hidróxido, hidrogenosulfato, cloro, bromo o yodo como el contraión.

El compuesto VI, lacosamlda racémica, se convierte en el compuesto Vil por hidrólisis en solución acuosa con un ácido mineral Inorgánico, preferiblemente HCI, a un pH preferiblemente comprendido entre y 2; tal reacción de hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo a la temperatura de reflujo. El compuesto Vil se extrae entonces, después de la neutralización del ácido, en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente apolar aprótlco, tal como por ejemplo, CH2CI2, CHCI3 o C3H4CI2.

El compuesto Vil se precipita después como sal VIII con un ácido qulral (HX*), preferiblemente D, tal como por ejemplo, ácido dibenzoiltartárlco, tartárico, canforsulfónico, mandéllco, 2-cloromandélico, 3-cloromandélico, 4- cloromandéllco; para los fines de la presente Invención, el ácido es preferiblemente 2-cloromandéllco, Incluso más preferiblemente ácido 2-(S)-cloromandéllco. El ácido quiral se usa en una cantidad preferiblemente comprendida entre ,5 y 1,5 equivalentes. La precipitación preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar aprótico, tal como por ejemplo, acetato de etilo o acetato de isopropilo, incluso más preferiblemente acetato de isopropilo. La sal VIII precipita cuantitativamente de este disolvente como una mezcla diastereoisomérica.

La sal VIII así obtenida se solubiliza adicionalmente en una mezcla adecuada de disolventes capaces de permitir la precipitación selectiva de solo un enantiómero, preferiblemente el enantiómero IX deseado solo. Tal mezcla de disolventes está constituida por un disolvente orgánico aprótico y un disolvente prótico. El disolvente orgánico aprótico preferiblemente se selecciona de entre THF, metilo-THF, acetato de etilo, acetato de Isopropilo; los disolventes orgánicos polares aprótlcos, tal como acetato de etilo o acetato de isopropilo son, sin embargo, preferidos. El disolvente prótico, en cambio, se selecciona preferiblemente de entre alcoholes de C1-C4 (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, I-butanol, s-butanol) y agua; preferiblemente, se usa una mezcla de acetato de etilo y etanol. Según un aspecto preferido más de la invención, se... [Seguir leyendo]

Proceso para la síntesis de lacosamida que comprende los siguientes pasos:

(a) hidroximetilación del compuesto de fórmula V

o

V

para obtener el compuesto de fórmula VI

(b) hidrólisis del compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula Vil

HjN

VII

(c) salificación del compuesto de fórmula Vil con un ácido quiral (HX*) en un disolvente orgánico, para obtener la mezcla diastereoisomérica VIII;

o

VIH

(d) resolución de la mezcla diastereoisomérica VIII para obtener la sal IX;

o

IX

(e) conversión de la sal IX en lacosamida.

Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la hidroximetilación (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula V con un agente alquilante en presencia de una base.

Proceso según la reivindicación 2, caracterizado en que dicho agente alquilante se selecciona de entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, mesilato de metilo, para-toluenosulfonato de metilo, preferiblemente para-toluenosulfonato de metilo.

4. Proceso según la reivindicación 2, caracterizado en que dicha base es una base orgánica, preferiblemente de fórmula NR1R2R3, donde R1, R2 o R3, iguales o diferentes entre sí, son cadenas de alquilo de C1-C4 lineales o ramificadas, más preferiblemente trietilamina, y/o una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido de un metal alcalinotérreo o alcalino, más preferiblemente KOH o NaOH.

5. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la hidroximetilación (a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 2°C y 4°C, preferiblemente entre 3°C y 35°C.

6. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la hidroximetilación (a) se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, preferiblemente THF.

7. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la hidrólisis (b) se lleva a cabo en presencia de un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico.

8. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que dicho disolvente orgánico es un disolvente orgánico polar aprótico.

9. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que dicho ácido quiral (HX*) se selecciona de entre ácido dibenzoiltartárico, ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido 3-cloromandélico, ácido 4-cloromandélico, preferiblemente ácido 2-(S)-cloromandélico.

1. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que dicho ácido quiral se usa en una cantidad comprendida entre ,5 y 1,5 equivalentes.

11. Proceso según la reivindicación 8, caracterizado en que dicho disolvente orgánico polar aprótico se selecciona de entre acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, acetona, metil-tetrahidrofurano, preferiblemente acetato de isopropilo.

12. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la resolución (d) de la mezcla diastereoisomérica VIII se lleva a cabo por precipitación de una mezcla de al menos un disolvente orgánico aprótico y al menos un disolvente prótico.

13. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado en que dicho al menos un disolvente orgánico aprótico se selecciona de entre THF, metil-THF, acetato de etilo, acetato de isopropilo, más preferiblemente acetato de etilo o acetato de isopropilo y/o dicho al menos un disolvente prótico se selecciona de entre agua y alcoholes de C1-C4, preferiblemente metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol y s-butanol.

14. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado en que dicha mezcla consiste en acetato de etilo y etanol.

15. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado en que se usan de 1 a 4 volúmenes de disolvente

orgánico aprótico por volumen de disolvente prótico.

16. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el paso (e) se lleva a cabo en presencia de un

agente acilante en al menos un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente aprótico apolar,

opcionalmente mezclado con agua.

17. Proceso según la reivindicación 16, caracterizado en que dicho agente acilante es anhídrido acético o un haluro de acetilo.

18. Proceso según la reivindicación 16, caracterizado en que el paso (e) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre y 4°C, preferiblemente entre 2 y 25°C.

19. Proceso según la reivindicación 16, caracterizado en que dicho al menos un disolvente orgánico es un éter, preferiblemente un éter de C2-C8, incluso más preferiblemente metil tert-butil éter.

2. Proceso según la reivindicación 16, caracterizado en que está presente agua en una cantidad comprendida entre el y el 5% en peso con respecto al compuesto IX, preferiblemente entre el 5 y el 2%.

21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado en que el compuesto V se obtiene por:

(aa) amidación del compuesto de fórmula II con bencilamina

H2N

II

HCl

para obtener el compuesto IV

o

IV

(bb) acilación del compuesto de fórmula IV así obtenido para obtener el compuesto V:

(cc) amidación del compuesto de fórmula

A

N

H

OH

O

III

para obtener el compuesto de fórmula V

22. Proceso según la reivindicación 21, caracterizado en que la bencilamina está en una cantidad desde 2 a 1 equivalentes.

23. Proceso según la reivindicación 21, caracterizado en que en ese el paso (aa) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 3°C y 4°C; el paso (bb) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 1°C y 4°C, preferiblemente entre 15 y 3°C, más preferiblemente entre 2 y 25°C; y/o el paso (cc) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a 65°C.

24. Proceso según la reivindicación 21, caracterizado en que en ese el paso (aa) se lleva a cabo en bencilamina o en un disolvente polar aprótico, preferiblemente THF; el paso (bb) se lleva a cabo en presencia de anhídrido acético, un anhídrido mixto y/o un haluro de acetilo, preferiblemente cloruro de acetilo, en un disolvente polar aprótico, preferiblemente THF; y/o el paso (cc) se lleva a cabo en bencilamina o en un disolvente polar aprótico, preferiblemente THF.

25. Sal de fórmula VIII

donde HX* se selecciona de entre ácido 2-cloromandélico, ácido 3-cloromandélico y ácido 4-cloromandélico, preferiblemente es ácido 2-(S)-cloromandélico.

26. Sal de fórmula IX

donde HX* se selecciona de entre ácido 2-cloromandélico, ácido 3-cloromandélico y ácido 4-cloromandélico, preferiblemente es ácido 2-(S)-cloromandélico.