Síntesis biocatalizada de la (R) y (S) 3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina ópticamente pura y su uso como sintones quirales para la preparación del antitrombótico (21R)- y (21S)- argatrobán.

Procedimiento de preparación de (3S)-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina enantioméricamente pura que comprende las etapas siguientes:



a) transformar el ácido quinolina-3-carboxílico en éster de alquilo o arilo C1-C4 lineal o ramificado correspondiente, en el que arilo es un resto fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados;

b) reducir dicho éster a éster de (R,S)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato correspondiente;

c) reducir dicho éster de (R,S)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato para obtener (R,S)-3-(1'-hidroximetil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina;

d) proteger el grupo amino de dicha (R,S)-3-(1'-hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina usando di-tertbutil carbonato para obtener (R,S)-3-(1'-hidroxi-metil)-1-tertbutiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;

e) someter la mezcla racémica de (R,S)-3-(1'-hidroxi-metil)-1-tertbutiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina a una primera transesterificación catalizada por lipasa Pseudomonas fluorescens (PFL) en una solución toluénica usando un éster de alcohol vinílico con un ácido alquil carboxílico C2-C8 lineal o ramificado como donante de acilo, en el que la reacción se detiene a una tasa de conversión de PFL comprendida entre el 30 y el 40% para obtener el isómero S de la (R,S)-3-(1'-carboalcoxi-metil)-1-tertbutiloxicarbonil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina correspondiente, que es hidrolizada posteriormente por la enzima PFL a una tasa de conversión comprendida entre el 60 y el 75% para obtener la (S)-3-(1'-hidroxi-metil)-1- tertbutiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina enantioméricamente pura correspondiente;

f) transformar el compuesto (S)-3-(1'-hidroxi-metil)-1-tertbutiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina con un cloruro de sulfonilo R"-SO2-Cl, en el que R" es un alquilo, fenilo C1-C4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, obteniendo de esta manera el derivado sulfonilo correspondiente;

g) reducir dicho derivado de sulfonilo a la (S)-3-metil-1-tertbutiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina correspondiente usando un hidruro;

h) eliminar el grupo protector del átomo de nitrógeno amino para obtener el sintón (S)-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina enantioméricamente puro correspondiente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2014/064307.

Solicitante: Euticals S.P.A.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Viale Bianca Maria, 25 20121 Milano ITALIA.

Inventor/es: GRISENTI, PARIDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12P17/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 17/00 Preparación de compuestos heterocíclicos que contienen O, N, S, Se o Te como únicos heteroátomos del ciclo (C12P 13/04 - C12P 13/24 tienen prioridad). › que contienen un ciclo de seis miembros.
  • C12P17/16 C12P 17/00 […] › que contienen varios heterociclos.
  • C12P41/00 C12P […] › Procesos que utilizan enzimas o microorganismos para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica.

PDF original: ES-2712099_T3.pdf

 

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