Compuestos de purina.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que;

R1 está seleccionado de H,

F, Cl, alquilo C1-C2, CF3, ciclopropilo, OCH3, OCF3 y CN;

R2 está seleccionado de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, éster metílico del ácido azetidin-1-carboxílico y tetrahidrotiofen-1,1-dióxido;

R3 es H o se combina con R4 para formar una pirrolidin-2-ona condensada;

R4 está seleccionado de alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2, ciclopropilo y COCH3;

R5 está seleccionado de H, CH3 y CF3;

n es 0 o 1;

X1 y X3 están seleccionados independientemente de N, CH y CR6;

X2 está seleccionado de CH y CR6;

con la condición de que solo uno de X1, X2 y X3 puede ser distinto de CH;

R6 está seleccionado de F, Cl, CF3, OCH3 y OCF3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/067249.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ASTLES, PETER, CHARLES, HOLLINSHEAD,Sean,Patrick, TIDWELL,Michael,Wade, GUIDETTI,ROSSELLA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/52 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • C07D473/34 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de purina

Como consecuencia de los efectos secundarios asociados a los actuales agentes farmacológicos orales, continúa existiendo la necesidad de desarrollar terapias alternativas para el tratamiento del dolor.

Los receptores de cannabinoides CBi y CB2 pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteina G (GPCR). Los receptores CB1 se expresan tanto central como periféricamente mientras que los receptores CB2 se expresan en su mayoría periféricamente, principalmente en tejidos y células inmunitarios.

El potencial farmacológico y terapéutico del receptor CB2 se ha revisado recientemente (Br. J. Pharmacol. (2008) 153, 319-334) identificando al CB2 como una diana terapéutica para el tratamiento del dolor, en particular, del dolor neuropàtico e inflamatorio.

Los agonistas de CB2, en particular los agonistas selectivos de CB2, proporcionan una diana para el tratamiento del dolor con efectos secundarios mediados centralmente limitados.

El documento WO 2004/037823 se refiere a compuestos de purina y al uso de los mismos como ligandos de receptores de cannabinoides, en particular como antagonistas del receptor CB1.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que;

está seleccionado de H, F, Cl, alquilo C1-C2, CF3, ciclopropilo, OCH3, OCF3 y CN;

R^ está seleccionado de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, áster metílico del ácido azetidin-1-carboxílico y tetrahidrotiofen-1,1-d¡óx¡do;

R^ es H o se combina con R" para formar una pirrolidin-2-ona condensada;

R" está seleccionado de alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2, ciclopropilo y COCH3;

R^ está seleccionado de H, CH3 y CF3; n es 0 o 1;

X^ y X^ están seleccionados independientemente de N, CH y CR^;

X^ está seleccionado de CH y CR^;

con la condición de que solo uno de X\ X^ y X^ puede ser distinto de CH;

R^ está seleccionado de F, Cl, CF3, OCH3 y OCF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor CB2 /n v/fro. Los compuestos preferentes de la presente invención exhiben mayor potencia que los agonistas de CB2 existentes. Compuestos más preferentes de la presente invención son agonistas selectivos de CB2. Los compuestos más

preferentes de la presente invención exhiben mayor selectividad por el CB2que los agonistas de CB2 existentes.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invención proporciona también un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartrítico. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartrítico.

10 La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso contra el dolor, en particular del dolor osteoartrítico que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Se prefiere que los compuestos de la presente invención se usen en el tratamiento del dolor, en particular de dolor 15 inflamatorio, más en particular dolor de las articulaciones, lo más en particular del dolor osteoartrítico.

Una especie preferente de compuestos de los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula:

t

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R\ R^, R", x\ X^ y X^ son como se definen en el presente documento.

20 Una especie preferente de compuestos de los compuestos de la presente Invención son compuestos de fórmula:

R"

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R\ R^ y R" son como se definen en el presente documento.

Se prefieren ciertas clases de compuestos de Fórmula I, II o III. Las siguientes selecciones enumeradas describen

tales clases preferentes:

1) R'' es Cl, alquilo C1-C2, CF3, clclopropllo o OCF3;

2) es Cl, metilo o etilo;

3) Ri es Cl;

4) R^ es tetrahldrofuranllo o tetrahldroplranllo;

5) R^ es tetrahldrofuranllo;

6) R^ es tetrahldroplranllo;

7) R3 es H;

8) R" es alquilo C1-C2, fluoroalqullo C1-C2 o clclopropllo;

9) R" es metilo, etilo, 2-fluoroetllo o clclopropllo;

10) R^ es metilo o etilo;

11) R^esCFl3;

12) x\ X^ y X^ están seleccionados Independientemente de CH y CR^ donde R^ está seleccionado de Cl, CF3, OCH3 o OCF3;

13) X\ X^yX^son CH;

14) nes0;

15) R^ esHyR^ es CH3;

16) R^ es Cl, metilo o etilo; y R" es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o ciclopropilo;

17) R^ es Cl, metilo o etilo; R^ es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; y R" es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o

clclopropllo;

18) R^ es Cl; R^ es tetrahldrofuranllo o tetrahidropiranilo; y R" es metilo, etilo, 2-fiuoroetilo o ciclopropilo;

19) R^ es Cl; R^ es tetrahldrofuranllo o tetrahidropiranilo; y R" es metilo o etilo;

20) R^ es Cl; R^ es tetrahldrofuranllo o tetrahidropiranilo; y R" es metilo o etilo; x\ X^ y X^ están seleccionados independientemente de CH y CR^ donde R^ está seleccionado de Cl, CF3, OCH3 o OCF3.

Sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invención están contempladas en el ámbito de la presente solicitud.

Compuestos preferentes de la presente Invención Incluyen 8-(2-cloro-pir¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-

(R) -tetrahldro-furan-3-ll-9H-pur¡na; 2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(tetrahidro-p¡ran-4-¡l)-8-(2-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)- 9H-purlna; 2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrah¡dro-furan-3-¡l-8-(2-tr¡f)uoromet¡l-fen¡l)-9H-pur¡na; 2-metil-6-(4- metll-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrah¡dro-furan-3-¡l-8-o-tol¡l-9H-pur¡na; 8-(2-cloro-fenil)-2-met¡l-6-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-9-

(S) -tetrahldro-furan-3-ll-9H-pur¡na; 8-(2-cloro-fenll)-2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrah¡dro-furan-3-il-9H- purlna; 8-(2-cloro-fen¡l)-2-metll-C-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-9H-pur¡na; y 8-(2-cloro-fenil)-6-(4-etil- plperaz¡n-1-¡l)-2-met¡l-9-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmet¡l)-9H-pur¡na; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, se sobreentiende que cuando un grupo es calificado por "definido en el presente documento", dicho grupo abarca la primera aparlclóny definición más amplia así como cada una y todas las definiciones particulares de dicho grupo.

Como se usa antes y en toda la descripción de la Invención, los siguientes términos, a no ser que se Indique de otro modo, tendrán los siguientes significados:

Como se usa en el presente documento, el término alquilo C1-C2 se refiere a metilo o etilo;

Como se usa en el presente documento, el término fluoroalqullo C1-C2 se refiere a un grupo alquilo C1-C2 tal como se define en la presente memoria, en el que uno o más hidrógenos están reemplazados por flúor e Incluye, trlfluorometllo, 2-fluoroetllo, 2,2-dlfluoroetllo y 2,2,2-trlfluoroetllo. Un grupo fluoroalqullo C1-C2 preferente es 2- fluoroetllo.

Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los

compuestos de ¡a presente invención que son sustanciaimente no tóxicas para ¡os organismos vivos. Dichas sates y ¡a metodo¡ogía convenciona! para preparadas son bien conocidas en e¡ estado de ¡a técnica. Véase, por ejempto, P. Stah¡, et a¡., Handbook of Pharmaceutica! Sa!ts: Properties Se¡ection and Use, (VCHA/W¡!ey-VCH, 2002); y J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977). Las sates farmacéuticamente aceptares preferentes son ¡as sates ctorhídrato.

Las reaüzaciones de ¡a invención induyen ¡os ejemptos proporcionados en e¡ presente documento y, si bien e¡ ejempto proporcionado pueda ser de una forma quira) o conformaciona), o una sa¡ de ¡os mismos, reaüzaciones adicionaos de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

R*

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que;

está seleccionado de H, F, Cl, alquilo C1-C2, CF3, ciclopropilo, OCH3, OCF3 y CN;

Ff está seleccionado de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, áster metílico del ácido azetidin-1-carboxílico y tetrahidrot¡ofen-1,1-dióxido;

R^ es H o se combina con R" para formar una pirrolidin-2-ona condensada;

R^ está seleccionado de alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2, ciclopropilo y COCH3;

R^ está seleccionado de H, CH3 y CF3; n es 0 o 1;

X^ y X^ están seleccionados independientemente de N, CH y CR^;

X^ está seleccionado de CH y CR^;

con la condición de que solo uno de x\ X^ y X^ puede ser distinto de CH;

R^ está seleccionado de F, Cl, CF3, OCH3 y OCF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^ está seleccionado de Cl, alquilo C1-C2, CF3, ciclopropilo y OCF3.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^ es Cl.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^ está seleccionado de tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^ es H.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R" está seleccionado de alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C20 ciclopropilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R" es alquilo C1-C2.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, en el que es CH3.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que x\ X^ y X^ están seleccionados independientemente de CH y CR^ donde R^ está seleccionado de Cl, CF3, OCH3 y OCF3.

5 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, en el que x\ X^ y X^ son cada uno CFi.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de 8-(2-cloro-pir¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)- 9-(R)-tetrahidro-furan-3-il-9Fi-purina; 2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-8-(2-tr¡f!uoromet¡lfen¡l)- 9H-purina; 2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrah¡dro-furan-3-¡l-8-(2-tr¡f!uoromet¡l-fen¡l)-9Fi-pur¡na; 2-metil-6-(4-

10 met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrahidro-furan-3-¡l-8-o-tol¡l-9Fi-pur¡na; 8-(2-cloro-fenil)-2-met¡l-6-(4-met¡lpiperaz¡n-1-¡l)-9- (S)-tetrahidro-furan-3-il-9H-purina; 8-(2-cloro-fenil)-2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-9-(R)-tetrah¡dro-furan-3-il-9Fi- purina; 8-(2-cloro-fen¡l)-2-met¡l-6-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-9-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-9Fi-pur¡na; y 8-(2-cloro-fenil)-6-(4-etil- p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡l-9-(tetrah¡dro-piran-4-¡lmet¡l)-9H-pur¡na; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 8-(2-cloro-fenil)-2-met¡l-6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-9-(tetrah¡dro- 15 piran-4-il)-9H-purina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un dlluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

20 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en el tratamiento de dolor.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de dolor osteoartrítlco.


 

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