Compuestos para inhibir la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) y la proteína 1 de adhesión vascular (VAP-1) y sus usos para el tratamiento y prevención de enfermedades.

Un compuesto de fórmula general de Ar-(CH2)n-CR1≥N-OR2 (I) o a una de sus sales,

hidratos o solvatos, en donde Ar es un grupo de fórmula:**Fórmula**

R1 es H o alquilo inferior;

R2 es H, alquilo inferior, bencilo, -(CH2)k-COOR13, -(CH2)m-N(R14R15) o -CO-NH-R16,

en donde R13 es alquilo inferior,

k es 1, 2 o 3, preferiblemente 1;

m es 1, 2 o 3; preferiblemente 2;

R14 y R15 son independientemente el uno del otro alquilo inferior, o R14 y R15 10 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo de 5 a 7 eslabones, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomo(s) más seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,

R16 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;

R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos para formar un heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene uno o dos oxígeno(s), preferiblemente 1,3-dioxolano, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, preferiblemente con metilo; o

R3 es H, halógeno, alquilo inferior u OR17, en donde R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con fenilo;

R4 es H o OR19, en donde R19 es alquilo inferior;

R5 es H o halógeno;

R6 es H o halógeno;

R7 es H, halógeno, OH, OR20 o un fenilo sustituido con Z,

en donde R20 es alquilo inferior o alquenilo inferior, y Z es -CH≥N-OH o halógeno;

siempre y cuando si Ar es fenilo sustituido del grupo (a), entonces

el anillo fenilo tenga al menos un halógeno y un sustituyente aliloxi, excluidos los siguientes patrones de sustitución del anillo fenilo: si n ≥ 0, R2 ≥ H y R1 ≥ H: 2-aliloxi-4-bromo, 2-aliloxi-5-bromo, 2-aliloxi-5-cloro, 4- aliloxi-3-cloro, disponible en el mercado; o si n ≥ 0, R2 ≥ H y R1 ≥ CH3: 2-aliloxi-5-cloro; o

el anillo fenilo tiene al menos un metilo y un sustituyente alcoxi, con exclusión de los siguientes patrones de sustitución del anillo fenilo: si n ≥ 0, R2 ≥ H y R1 ≥ H: 2-metoxi-6-metilo, disponible en el mercado; o si n ≥ 0, R2 ≥ CH3 y R1 ≥ H: 2-metoxi-6-metilo; o

el anillo fenilo tiene un sustituyente (2-fenilprop-2-eno-1-il)oxi;

X es un heteroanillo 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Y es SR21, OR22, heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con fenilo o un (alquenil inferior)amino, opcionalmente Nsustituido con alquilo inferior; en donde R21 es alquilo inferior o fenilo y R22 es alquilo inferior;

R8 es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente es 1 o 2 alcoxi inferior, preferiblemente metoxi;

R9 es H o fenilo;

R10 es di(alquil inferior)amino, preferiblemente dimetilamino, heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y fenilo;

o R9 y R10 junto con los átomos de carbono unidos forman un heteroanillo de 5 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior y bencilo, y opcionalmente junto con alquileno inferior forman un grupo bicíclico fusionado;

W es un enlace o un grupo fenileno, preferiblemente un grupo 1,2-fenileno;

R11 es alquilo inferior;

R12 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno; preferiblemente con cloro;

n es un número entero de 0 a 4, preferiblemente 0, 1 o 2;

Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y significan fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente ambos son fenilo;

con la condición de que:

cuando n ≥ 0, R1 ≥ H, R2 ≥ H y Ar ≥ 2,4-diclorofenilo, entonces Z no es 4-fluoro; y

cuando n ≥ 0, R1 ≥ H, R2 ≥ H, R3 + R4 ≥ -O-CH2-O-, entonces uno de R5, R6 y R7 no es H; y

cuando R1 ≥ CH3, R2 ≥ H, R4 + R3 ≥ -O-CH2-O- y R6 ≥ R7 ≥ H, entonces R5 no es metoxi;

y cualquier estereoisómero, una de sus mezclas de estereoisómeros, de sus formas E o Z, de sus mezclas de formas E y Z, de sus formas cristalinas o de sus formas no cristalinas,

en donde

"alquilo inferior" se refiere a grupos alifáticos y alicíclicos incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen hasta 6 átomos de carbono;

"alquenilo inferior" se refiere a grupos alifáticos y alicíclicos insaturados incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicos y sus combinaciones, que tienen hasta 6 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace (-C≥C-);

"alcoxi inferior" se refiere a un grupo "(alquilo inferior)-O-", donde el "alquilo inferior" tiene el significado anteriormente definido.

Compuestos para inhibir la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) y la proteina 1 de adhesión vascular (VAP-1) y sus usos para el tratamiento y prevención de enfermedades

Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un resto oxima o a una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables y a su uso para inhibir la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO), también conocida como proteina 1 de adhesión vascular (VAP-1), a una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos como principio activo, que puede aplicarse a la prevención o al tratamiento de una enfermedad relacionada con SSAOA/AP-1, incluyendo dichas enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, enfermedades relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos, complicaciones relacionadas con la diabetes, retinopatía diabética y edema macular, enfermedades relacionadas con los adipocitos o disfunciones de la musculatura lisa, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades vasculares.

Antecedentes de ¡a técnica reiacionada

La amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO)Zproteína 1 de adhesión vascular (V^P-1) es una proteina de membrana con una doble función. Por una parte, SSAO [EC 1.4.3.6 ] Pertenece a la familia de amina oxidasas que contienen cobre, su denominación procede de su sensibilidad a la inhibición por el reactivo carboniílico, semicarbazida (Lyles G.A., /nf. J. B/oc/rem. Ce//. B/o/., 1996, 28, 259-274). SSAO cataliza la desanimación oxidativa de aminas primarias alifáticas y aromáticas con la siguiente ruta de reacción.

RNH2 + O2+ H2O -> RCHO + H2O2 + NH3

La reacción enzimàtica de la amina da como resultado la formación del correspondiente aldehido, H202y amoníaco; siendo los productos formados en la reacción generalmente más citotóxicos que los propios sustratos. Para la enzima humana, la aminoacetona y la metilamina se han identificado como sustratos fisiológicos endógenos.

Por otra parte, el análisis de la codificación genética de una proteina de adhesión puso de manifiesto la identidad de SSAO y la proteina 1 de adhesión vascular (VAP-1) humana (Smith D.J. ef a/., J. Exp. Med., 1998, 188, 17- 27). VAP-1 es una molécula de adhesión celular con algunas características especiales que la distinguen de otras moléculas de adhesión relacionadas con la inflamación, tales como la actividad de la monoamino oxidasa y un patrón de expresión restringido (Salmi M. ef a/., Sc/ence, 1992, 257, 1407-1409; Smith D.J. ef a/., J. Exp. Med., 1998, 188, 17-27). El nivel de VAP-1 aumenta en los vasos sanguíneos en zonas de inflamación.

Aunque la especificidad de sustrato de SSAO/VAP-1 se superpone en parte con la de las monoamina oxidasas (MAO), SSAO/VAP-1 difiere de MAO A y MAO B con respecto al cofactor (2,4,5-trihidroxifenilalanil quinona (TPQ) para SSAO/VAP-1), función biológica, sustratos, inhibidores y distribución subcelular. Los productos de SSAO/VAP- 1, tales como el formaldehído son principalmente extracelulares. La ausencia de formaldehído deshidrogenasa en el plasma sanguíneo, donde se forman los productos SSAO/VAP-1, puede ampliar los posibles efectos tóxicos de formaldehído hacia los vasos sanguíneos.

SSAO/VAP-1 existe como una forma unida a la membrana y como forma soluble en el plasma, desplegando su actividad una amplia distribución tisular. Se ha supuesto que la forma soluble se genera por escisión proteolítica de la forma unida a la membrana. Las principales fuentes de la enzima son las células endoteliales, las células del músculo liso y los adipocitos. Debido a que la expresión de SSAO es particularmente singular en el endotelio y el plasma, los efectos citotóxicos asociados a la enzima pueden incrementarse en los tejidos muy vascularizados, tales como los ojos y los riñones, explicando en parte complicaciones diabéticas tardías (Ekblom J. ef a/., P/rarmaco/. Pes., 1998, 37, 87-92).

SSAO/VAP-1 desempeña una función en el metabolismo de las aminas biogénicas y xenobióticas. Los productos formados en la reacción enzimàtica (formaldehído, metilglioxal y H2O2 para los sustratos endógenos) pueden estar implicados en procesos tales como la reticulación de proteínas, la formación de productos finales de glucación avanzada o aumento de la agresión oxidativa. Mayores concentraciones de los sustratos fisiológicos en la diabetes junto con la mayor actividad enzimàtica observada pueden dar lugar a una mayor producción de los agentes citotóxicos, por lo tanto, pueden dar lugar a complicaciones relacionadas con la diabetes. Se ha propuesto el tratamiento de vasculopatías relacionadas con la diabetes tales como retinopatía, neuropatía y nefropatia con inhibidores enzimáticos.

La expresión de SSAO/VAP-1 se produce durante la adipogenia (Fontana E. ef a/., B/oc/iem. J., 2001, 356, 769-777; Moldes M. ef a/., J. B/o/ C/?em., 1999, 274, 9515-9523), por lo tanto, se ha sugerido una función para SSAO/VAP-1 en el programa de genes adipogénico. Debido a sus características especiales en el tejido adiposo, SSAO/VAP-1 se ha propuesto como posible diana para el tratamiento de la obesidad (Bour S. ef a/., B/oc/i/m/e, 2007, 89, 916-925).

SSAO/VAP-1 como molécula de adhesión desempeña una fundón en el tráfico de leucocitos y está involucrada en

una cascada de adhesión que conduce a la transmigración de leucocitos en tejidos infamados procedentes de la circulación. En la cascada de adhesión toman parte tanto la amina oxidasa como la función adhesiva de SSAOA/AP- 1 (Salmi M ef a/., /mmun/fy, 2001, 14, 265-276), se ha propuesto una interacción directa con un sustrato de superficie de leucocitos que actúa como mediador en la interacción entre leucocitos y SSAO/VAP-1. Los productos de la reacción enzimàtica de SSAOA/AP-1, tales como H2O2, una molécula de señalización en sí, mediante el aumento de otras moléculas de adhesión que conducen al aumento del tráfico de leucocitos pueden contribuir a la intensificación del proceso inflamatorio. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad enzimàtica pueden servir como agentes antiinflamatorios útiles.

Los inhibidores de SSAOA/AP-1 podrían reducir el tráfico de leucocitos en zonas de inflamación y por consiguiente reducen el proceso inflamatorio como se ha demostrado por varios estudios en animales (por ejemplo: colitis ulcerosa - Salter-Cid L.M. ef a/., J. Pdarm. Exp. 77rer., 2005, 315, 553-562; artritis - Marttila-lchihara F. ef a/., Arff/r/f/s P/ieum. 2006, 54, 2.852 a 2.862;. esclerosis múltiple - Wang E.Y. ef a/., J. Med Cfiem., 2006, 49, 2166-2173 ; uveítis - Noda K. ef a/., FASEB J., 2008, 22, 1094-1103). Ya que la translocación de VAP-1 a la superficie celular endotelial se produce en zonas de inflamación, la modulación del sistema inmunitario normal podría evitarse mediante el uso de SSAOA/AP-1 como nueva diana antiinflamatoria.

En seres humanos sanos, la actividad de SSAOA/AP-1 en el plasma es bastante constante. Los niveles elevados de SSAOA/AP-1 o la sobreexpresión de la enzima se han observado en diversos procesos patológicos o enfermedades, tal como la diabetes (tanto de tipo I como de tipo II), especialmente en presencia de complicaciones diabéticas (Boomsma F. ef a/., B/'ocñ/m. B/op/iys. Acfa, 2003, 1647, 48-54; Boomsma F, C//n. Se/., 1995, 88, 675-679; Garpenstrand H. ef a/., D/abef/c. Med., 1999, 16, 514-521; Mészáros Z. ef a/., Mefab. C/;b. Exp., 1999, 48, 113-117; Boomsma F. ef a/., D/'abefo/og/'a, 1999, 42, 233-237; Salmi M. ef a/., Am. J. Pafbo/., 2002, 161, 2255-2262), insuficiencia cardíaca congestiva (Boomsma F. ef a/., Card/'ovasc. Res., 1997, 33, 387-391), obesidad (Mészáros Z. ef a/., Mefab. C//n. Exp., 1999, 48, 113-117; Weiss H.G. ef a/., Mefab. C//n. Exp., 2003, 52, 688-692), nefropatia en etapa terminal (Kurkijarvi R. ef a/., Eur. J. /mmuno/., 2001, 31, 2876-2884), esclerosis múltiple (Aíras L. ef a/., J. Neuro/'/n/nuno/., 2006, 177, 132-135), hepatopatías inflamatorias (Kurkijarvi R. ef a/., J. /m/nuno/., 1998, 161, 1549- 1557), psoriasis (Madej A. ef a/., J. Eur. Acad. Dermafo/. í/enereo/., 2007, 21, 72-78), enfermedad de Alzheimer (del Mar Hernández M. ef a/., Neuroso/. Leff., 2005, 384, 183-187; Ferrer I. ef a/., /Veurosc/'. Leff., 2002, 321, 21-24) y miopatías (Olive M. ef a/., Musc/e Nerve, 2004, 29, 261-266). Una función para SSAOA/AP-1 en la apoptosis, que posiblemente puede dar lugar a daños en el tejido vascular y ha estado implicado en aterogenia.

Un enfoque del profármaco oxima para fármacos de cetonas, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos cetoprofeno y nabumetona se ha publicado recientemente (Kumpulainen H., J. Med. C/iem., 2006, 49, 1207- 1211). La estructura de oxima se activó para la cetona con liberación simultánea... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general de Ar-(CH2)n-CR^=N-OR^ (I) o a una de sus sales, hidratos o solvatos, en donde Ar es un grupo de fórmula:

R^ es H o alquilo inferior;

R^ es H, alquilo Inferior, bencllo, -(CH2)k-COOR^, -(CH2)m-N(R^R^) o -CO-NH-R^, en donde R^ es alquilo Inferior, k es 1, 2 o 3, preferiblemente 1; m es 1, 2 o 3; preferiblemente 2;

R^y R^son Independientemente el uno del otro alquilo inferior, o R^y Rejunto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo de 5 a 7 eslabones, que contiene opclonalmente de 1 a 3 heteroátomo(s) más seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^ es fenllo, opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxl inferior;

R^y Rejunto con los carbonos a los que están unidos para formar un heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene uno o dos oxígeno(s), preferiblemente 1,3-dioxolano, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, preferiblemente con metilo; o

R^ es H, halógeno, alquilo inferior u OR^, en donde R^ es H, alquilo inferior, alquenllo Inferior, opclonalmente sustituido con fenllo;

R" es H o OR^, en donde R^ es alquilo inferior;

R^ es H o halógeno;

R^ es H o halógeno;

R^ es H, halógeno, OH, OR^° o un fenilo sustituido con Z,

en donde R^° es alquilo Inferior o alquenllo Inferior, y Z es -CH=N-OH o halógeno; siempre y cuando si Ar es fenilo sustituido del grupo (a), entonces

el anillo fenilo tenga al menos un halógeno y un sustituyente aliloxl, excluidos los siguientes patrones de sustitución del anillo fenllo: si n = 0, R^ = H y R^ = H: 2-aliloxl-4-bromo, 2-allloxi-5-bromo, 2-allloxi-5-cloro, 4- aliloxl-3-cloro, disponible en el mercado; o si n = 0, R^ = H y R^ = CH3: 2-allloxl-5-cloro; o

el anillo fenilo tiene al menos un metilo y un sustituyente alcoxl, con exclusión de los siguientes patrones de sustitución del anillo fenllo: s¡ n = 0, R^ = H y R^ = H: 2-metoxl-6-metllo, disponible en el mercado; o si n = 0, R^ = CH3 y R^ = H: 2-metoxi-6-metilo; o

el anillo fenilo tiene un sustituyente (2-fenilprop-2-eno-1-il)ox¡;

X es un heteroanillo 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Y es SR^, OR^, heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) selecclonado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opclonalmente sustituido con fenllo o un (alquenll ¡nferlor)amlno, opclonalmente N- sustltuldo con alquilo Inferior; en donde R^ es alquilo Inferior o fenllo y R^ es alquilo Inferior;

R^ es alquilo Inferior o bencllo opclonalmente sustituido, en donde el sustltuyente es 1 o 2 alcoxl Inferior, preferiblemente metoxl;

R^ es H o fenllo;

R^°es dl(alqull ¡nferlor)amlno, preferiblemente dlmetllamlno, heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) selecclonado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo Inferior, alquenllo Inferior y fenllo;

o R^y Rejunto con los átomos de carbono unidos forman un heteroanillo de 5 sustituido que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) selecclonado(s) de átomos de opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo Inferior y con alqulleno Inferior forman un grupo blcícllco fusionado;

W es un enlace o un grupo fenlleno, preferiblemente un grupo 1,2-fenlleno;

R^ es alquilo Inferior;

R^ es fenllo, opclonalmente sustituido con halógeno; preferiblemente con cloro;

n es un número entero de 0 a 4, preferiblemente 0, 1 o 2;

Ar^ y Ar^ son ¡guales o diferentes y significan fenllo, opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo Inferior y alcoxl Inferior, preferiblemente ambos son fenllo;

con la condición de que:

cuando n = 0, R^ = H, R^ = H y Ar = 2,4-dlclorofenllo, entonces Z no es 4-fluoro; y

cuando n = 0, R^ = H, R^ = H, R^ + R" = -O-CH2-O-, entonces uno de R^, R^y R'' no es H; y

cuando R^ = CH3, R^ = H, R" + R^ = -O-CH2-O- y R^ = R^ = H, entonces R^ no es metoxl;

y cualquier estereolsómero, una de sus mezclas de estereolsómeros, de sus formas E o Z, de sus mezclas de formas E y Z, de sus formas cristalinas o de sus formas no cristalinas,

en donde

"alquilo Inferior" se refiere a grupos allfátlcos y allcícllcos Incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen hasta 6 átomos de carbono;

"alquenllo Inferior" se refiere a grupos allfátlcos y allcícllcos ¡nsaturados Incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicos y sus combinaciones, que tienen hasta 6 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace (-C=C-);

"alcoxl Inferior" se refiere a un grupo "(alquilo ¡nferlor)-0-", donde el "alquilo Inferior" tiene el significado anteriormente definido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^ y R^ son metilo, o R^ y Rejunto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de plrrolldlna.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^ es metilo, allloxl o (2-fenllprop-2-eno-1-ll)ox¡.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es fenllplperazlno o un (alquenllo ¡nferlor)-amlno N-sustltuldo con alquilo Inferior, preferiblemente alll(metll)am¡no.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^° es plrrolldlno, plperldlno, morfollno o plperazlno sustituido con metilo o fenllo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^y Rejunto con los átomos de carbono unidos forman un heteroanillo de 6-7 eslabones, preferiblemente una 1,4-oxazlna o 1,4-oxazeplna, u opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo y bencllo, opclonalmente fusionado con alqulleno C3 para formar un grupo blcícllco.

a 8 eslabones opclonalmente nitrógeno, oxígeno y azufre, bencllo, y opclonalmente junto

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo siguiente:

Oxima de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído;

oxima de 8-pirrolid¡no-1-naftaldehído;

oxima de 5-hidroxi-1,3-benzod¡oxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-etoxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-(alilox¡)-1,3-benzod¡oxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-bromo-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-{2-[(hidrox¡¡m¡no)met¡l]fen¡l}-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 6-etox¡-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 6-metox¡-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-6-propox¡-1,2,3,4-tetrahidrop¡r¡mid¡na-5-carbaldehído;

6-etox¡-1,3-d¡met¡l-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído-0-met¡lox¡ma;

oxima de 1,3-dimet¡l-2,4-d¡oxo-6-(prop¡ltio)-1,2,3,4-tetrahidrop¡r¡mid¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimet¡l-6-(met¡ltio)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidrop¡r¡mid¡na-5-carbaldehído;

oxima de 6-(et¡lt¡o)-1,3-d¡metil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimet¡l-2,4-d¡oxo-6-(fen¡ltio)-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

6-(et¡lt¡o)-1,3-d¡met¡l-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído-0-met¡lox¡ma;

oxima de 6-[alil(met¡l)am¡no]-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidrop¡r¡m¡dina-5-carbaldehído;

oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il)propanal y

oxima de 1-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-1H-indol-3-carbaldehído,

o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, formas E o Z, mezcla de formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina o uno de sus hidratos, solvatos o sales.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo siguiente: oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol- 2-¡l)propanal y oxima de 1-(4-clorobenzoil)-2-metil-1/-/-indol-3-carbaldehído.

9. Una composición farmacéutica, que comprende, como principio activo, uno o más compuesto(s) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado(s) con una o más sustancia(s) auxiliar(es).

10. Un compuesto de fórmula general de Ar-(CH2)n-CR^=N-OR^ (I') o una de sus sales, hidratos o solvatos, en donde Ar es un grupo de fórmula:

R^ es H o alquilo Inferior;

es H, alquilo Inferior, bencllo, -(CH2)k-COOR^, -(CH2)m-N(R^R^) o -CO-NH-R^, en donde R^ es alquilo Inferior, k es 1, 2 o 3, preferiblemente 1; m es 1,2 o 3; preferiblemente 2;

R^y R^son Independientemente el uno del otro alquilo Inferior, o R^y Rejunto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanlllo de 5 a 7 eslabones, que contiene opclonalmente de 1 a 3 heteroátomo(s) más selecclonado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,

R^ es fenllo, opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxl Inferior;

R^y Rejunto con los carbonos a los que están unidos para formar un heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene uno o dos oxigeno(s), preferiblemente 1,3-dloxolano, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, preferiblemente

con metilo; o

R^ es H, halógeno, alquilo inferior u OR^, en donde R^ es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con fenilo;

R" es H o OR^, en donde R^ es alquilo inferior;

R^ es H o halógeno;

R^ es H o halógeno;

R^ es H, halógeno, OH, OR^° o un fenilo sustituido con Z,

en donde R^° es alquilo inferior o alquenilo inferior, y Z es -CH=N-OH o halógeno;

X es un heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Y es SR^, OR^, heteroanillo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con fenilo o un (alquenil inferior)amino, opcionalmente N- sustituido con alquilo inferior; en donde R^ es alquilo inferior o fenilo y R^ es alquilo inferior;

R^ es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente es 1 o 2 alcoxi inferior, preferiblemente metoxi;

R^ es H o fenilo;

R^°es di(alqull ¡nferlor)am¡no, preferiblemente dlmetllamlno, heteroanlllo de 5 a 7 eslabones que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) selecclonado(s) de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo Inferior, alquenilo Inferior y fenllo;

o R^y Rejunto con los átomos de carbono unidos forman un heteroanlllo de 5 a 8 eslabones opclonalmente

sustituido que contiene 1 o 3 heteroátomo(s) seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior y bencilo, y opcionalmente junto con alquileno inferior forman un grupo bicíclico fusionado;

W es un enlace o un grupo fenileno, preferiblemente un grupo 1,2-fenileno;

es alquilo inferior;

es fenilo, opclonalmente sustituido con halógeno; preferiblemente con cloro; n es un número entero de 0 a 4, preferiblemente 0, 1 o 2;

Ar^ y Ar^son ¡guales o diferentes y significan fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente ambos son fenilo;

y cualquier estereoisómero, una de sus mezclas de estereoisómeros, de sus formas E o Z, de sus mezclas de formas E y Z, de sus formas cristalinas, de sus formas no cristalinas;

en donde

"alquilo inferior" se refiere a grupos alifáticos y alicíclicos incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen hasta 6 átomos de carbono;

"alquenilo inferior" se refiere a grupos alifáticos y alicíclicos ¡nsaturados incluidos los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicos y sus combinaciones, que tienen hasta 6 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace (-C=C-);

"alcoxi inferior" se refiere a un grupo "(alquilo ¡nferiorj-O-", donde el "alquilo inferior" tiene el significado anteriormente definido - para la prevención o tratamiento de una enfermedad relacionada con SSAO/VAP-1.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde dicha enfermedad relacionada con SSAOA/AP-1 se selecciona del grupo consistente en enfermedades o procesos inflamatorios, enfermedades relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos, las complicaciones relacionadas con la diabetes, la retinopatía diabética, el edema macular, las enfermedades relacionadas con disfunciones de adipocitos o de los músculos lisos, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades vasculares.

12. Un compuesto según la reivindicación 10, que se selecciona del grupo siguiente:

Oxima de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído;

oxima de 8-pirrolidino-1-naftaldehído;

oxima de 5-hidroxi-1,3-benzod¡oxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-etoxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-(aliloxi)-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-bromo-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 5-{2-[(hidrox¡¡mino)met¡l]fen¡l}-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído;

oxima de 6-etox¡-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 6-metox¡-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-6-propox¡-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

6-etox¡-1,3-d¡metil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído-0-met¡lox¡ma;

oxima de 1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-6-(prop¡lt¡o)-1,2,3,4-tetrah¡dropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimetil-6-(met¡lt¡o)-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 6-(et¡ltio)-1,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-6-(fen¡lt¡o)-1,2,3,4-tetrah¡dropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

6-(et¡lt¡o)-1,3-d¡metil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído-0-met¡lox¡ma;

oxima de 6-[alil(metil)am¡no]-1,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡na-5-carbaldehído;

oxima de 3-(4,5-d¡fen¡l-1,3-oxazol-2-¡l)propanal y

oxima de 1-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-1/-/-indol-3-carbaldehído,

o cualquier estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, formas E o Z, mezcla de formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina o uno de sus hidratos, solvatos o sales.

5 13. Un compuesto según la reivindicación 10, que se selecciona del grupo siguiente: oxima de 3-(4,5-difenil-1,3- oxazol-2-il)propanal y oxima de 1-(4-clorobenzoil)-2-metil-1/-/-¡ndol-3-carbaldehído.