Compuestos de 4-piperidinilo para uso como inhibidores de tankirasa.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)**Fórmula**

en donde:

R1 es R2 o R2-NHC(O)-;

R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NO2, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, C(O)Ra, COORa, NRaRb, NHC(O)Ra, y C(O)NRaRb;

o

R2 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S, o R2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o dos N,

siendo dichos anillos heteroarilo de 5 y 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, CN, NO2, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, C(O)Ra, COORa, NRaRb, NHC(O)Ra, y C(O)NRaRb;

o

R2 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S,

siendo dicho heteroarilo de 8-10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de:

(a) halo,

(b) oxo,

(c) OH,

(d) CN,

(e) NO2,

(f) C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con un hidroxi o un C1-6 alcoxi,

(g) C1-6 alcoxi,

(h) C1-6 haloalquilo,

(i) C(O)Ra,

(j) COORa,

(k) NRaRb,

(l) NHC(O)Ra, y

(m) C(O)NRaRb;

R3 es H y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NO2, C1-6alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, C(O)Ra, COORa, NRaRb, NHC(O) Ra, y C(O)NRaRb;

o

R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente indan-1-ona sustituida, dicha indan-1-ona está unida al anillo piperidina de fórmula (I) a través del carbono 4 espiro y es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo y C1-6 alcoxi;

Ra es H o C1-6 alquilo;

Rb es H o C1-6 alquilo; y

n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 4-piperidinilo para uso como inhibidores de tankirasa Campo de la invención

La presente invención se relaciona con novedosos compuestos de 4-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen, y el uso de tales compuestos como inhibidores de tankirasa y en el tratamiento de señalización de Wnt y trastornos relacionados con la señalización de tankirasa 1 y 2 que incluyen, pero no están limitados a, cáncer.

Antecedentes de la invención

La cascada de transducción de señales Wnt/p-catenina canónica conservada evolutivamente controla muchos aspectos del desarrollo de los metazoos. La activación dependiente del contexto de la ruta está involucrada en las decisiones del destino de células embrionarias, regulación celular del tallo y la homeostasis de tejido (Clevers, H. Cell 2006, 127, 469-80).

Una característica clave de la ruta Wnt/p-catenina es la proteólisis regulada del efector p-catenina en dirección 3 por el complejo de destrucción de (3-catenina. Los principales constituyentes del complejo de destrucción de p-catenina son coli de poliposis adenomatosa (APC), Axina y GSK3a/p. En la ausencia de la activación de la ruta Wnt, la p- catenina citosólica es constitutivamente fosforilada y direccionada para la degradación. Tras la estimulación de Wnt, los complejos de destrucción de la p-catenina se disocian, lo que conduce a la acumulación de p-catenina nuclear y la transcripción de genes que responden a la ruta Wnt.

Se ha observado en muchos cánceres la activación inapropiada de la ruta, mediada por la sobreexpresión de las proteínas Wnt o mutaciones que afectan a los componentes del complejo de destrucción de p-catenina, conduciendo así a la estabilización de la p-catenina. Notablemente, la mutaciones truncadas del supresor de tumores APC son las alteraciones genéticas más frecuentes en los carcinomas colorrectales (Miyaki, M. et al. Cáncer Res 1994, 54, 3011- 20; Miyoshi, Y. et al. Hum Mol Genet 1992, 1, 229-33; y Powell, S. M. et al. Nature 1992, 359, 235-7). Además, las mutaciones de Axinl y de Axin2 han sido identificadas en pacientes con hepatocarcinomas y cáncer colorrectal, respectivamente (Taniguchi, K. et al. Oncogene 2002, 21, 4863-71; Liu, W. et al. Nat Genet 2000, 26, 146-7; Lammi, L. et al. Am J Hum Genet 2004, 74, 1043-50). Estas mutaciones somáticas dan como resultado la estabilización de independiente de Wnt de la p-catenina y la activación constitutiva de la transcripción mediada por p-catenina.

La actividad desregulada de la ruta Wnt también se ha implicado en muchos otros tipos de cáncer (Polakis, P. Curr Opin Genet Dev 2007.17, 45-51; y Barker, N. et al. Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 997-1014), incluyendo cánceres colorrectal, melanoma, de seno, de hígado, de pulmón y gástricos. Otros trastornos asociados con la señalización Wnt aberrante incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, fibrosis pulmonar, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardiaca, enfermedades proliferativas no oncogénicos, y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

El ensamblaje eficiente de del complejo de destrucción de la p-catenina multi-proteína es dependiente en los niveles de estado estacionario de sus principales constituyentes. Se ha informado que la axina es el factor limitante de la concentración en la regulación de la eficiencia del complejo de destrucción de la p-catenina (Salic, A., et al Mol Cell 2.000, 5, 523-32;.. Y Lee, E. et al PLoS Biol 2003, 1, E10) y la expresión incrementada de la Axina puede potenciar la degradación de la p-catenina en líneas celulares que expresan APC truncado ((Behrens, J. et al. Science 1998, 280, 596-9; Kishida, M. et al. Oncogene 1999, 18, 979-85; y Hart, M. J., et al. Curr Biol 1998, 8, 573-81). Así, es probable que los niveles de la proteína Axina necesiten estar estrechamente regulados para asegurar la señalización apropiada de la ruta Wnt.

Recientemente se ha encontrado que la degradación de la p-catenina puede ser promovida por estabilizar la Axina a través de la inhibición de la polimerasa poli-ADP-ribosa (PARP) enzimas tankirasa 1 y tankirasa 2, como se explica en la WO 2009/059994 y Huang et al., (Huang, SM, et al. Huang, S. M., et al. Nature 2009, 461, 614-620). Ambas isoformas tankirasa interactúan con un dominio altamente conservado de Axina y estimulan su degradación a través de la ruta de la ubiquitina-proteasoma. Este mecanismo previamente desconocido para la estabilización de la proteína Axina, que potencia por lo tanto la degradación de la p-catenina, puede ser explotado para el tratamiento de trastornos relacionados con señalización Wnt. Las proteínas Axina son reguladoras esenciales de un espectro de procesos fisiológicos, incluyendo la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de cerebro para la remielinización (Fancy, S., et al. Nature NeuroSci 2011, 14, 1009-1017), y la transición epitelial a mesenquimal durante la fibrosis pulmonar (Ulsamer, A., et al. J Bio Chem 2012, 287, 5164-5172). Así, a manera de estabilizar las proteínas Axina, los inhibidores de tankirasa podrían ser utilizados como una terapia para la remielinización después de la lesión cerebral y la fibrosis pulmonar.

La tankirasa tiene varios asociados de enlazamiento a proteínas, incluyendo TRF1, una proteína de enlazamiento de repetición telomérica de doble cadena (Smith, S., et al. Science 1998, 282, 1484-1487); NuMA, una proteína esencial en el ensamblaje de huso mitótico (Chang, W., et al. Biochem J, 2005, 391, 177-184); IRAP, una proteína

integral de membrana involucrada en la absorción de glucosa en respuesta a la insulina (Chi, N.W., et al. J Biol Chem 2000, 275, 38437-38444); y MCL-1, una proteína proapoptótica (Bae, J., et al. J Biol Chem 2003, 278, 5195- 5204).

A manera de sus diversas proteínas que interactúan, las proteínas tankirasa han sido implicadas en diferentes fundones biológicas. La tankirasa pol¡(ADP-ribosil)atos TRF1, liberándola de los telómeros y potenciando el acceso de los telómeros a la telomerasa. Por lo tanto, las funciones tankirasa como un regulador positivo para la elongación de telómero por la telomerasa, apoyadas por los hallazgos de que la sobreexpresión de largo plazo de tankirasa conduce a la elongación de lo telómeros (Cook, B.D., et al Mol Cell Biol 2002, 22, 332-242). El mantenimiento de los telómeros por la telomerasa se ha atribuido a la proliferación incontrolada de células cancerosas (Hahn, W.C., et al, Nat Med 1999, 5, 1164-1169). La tankirasa podría ser un objetivo para la terapia del cáncer inhibiendo la accesibilidad de los telómeros para la telomerasa. La inhibición de tankirasa podría ser utilizada como una terapia efectiva contra el cáncer para tratar a pacientes con un amplio espectro de cánceres, incluyendo leucemia, linfoma, mieloma múltiple, de pulmón, y cáncer de seno.

La tankirasa también juega un papel en la mitosis celular mediante: 1) poli(ADP-ribosil)ación NuMA durante la mitosis y la regulación de sus funciones en los polos del huso (Chang, W., et al. Biochem J 2005, 391, 177-184);. 2) mediante la regulación del ensamblaje y la estructura del huso (Chang, P., et al. Nature 2004, 432, 645-649), 3) manteniendo la resolución cromátidas hermanas en los telómeros (Dynek, J., et al. Science 2004, 304, 97-100). La inhibición de la tankirasa conduce a la detención o la senescencia mitótica de la célula, y así podría ser explotada para el tratamiento de enfermedades que tienen división mitótica anormal, tal como el cáncer. Ejemplos incluyen de seno, pulmón, ovario, leucemia, linfoma y melanoma. Además, la tankirasa 1 fue identificado como un gen necesario para la agrupación centrosoma, un mecanismo que las células de cáncer con los centrosomas supernumerarios emplea para suprimir la mitosis multipolar y permitir la mitosis bipolar (Kwon, M., et al. Genes Dev 2008, 22, 2189- 2203). Así, la inhibición de tankirasa podría ser explotada para el tratamiento de los cánceres con amplificación centrosoma, incluyendo cánceres, tanto sólidos como hematológicos, ejemplos incluyen seno, vejiga, pulmón, colon y leucemia.

Por otra parte, una de las localizaciones celulares de tankirasa está en el aparato de Golgi que se co-localiza con las vesículas transportadoras de glucosa GLUT4 donde tankirasa está asociada con IRAP y tankirasa está implicada en la regulación del tráfico de GLUT4 en los adlpocitos (Chi, N.W., et al. J Biol Chem 2000, 275, 38437-38444). Ratones deficientes en tankirasa exhiben adiposidad reducida y gasto de energía incrementado por aumentos tanto en oxidación de ácidos grasos y la utilización de glucosa estimulada por la insulina (Yeh, T., et al. Diabetes 2009). Esto apoya la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

(D

en donde:

R1 es R2 o R2-NHC(0)-;

R2 es fenllo opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno Independientemente del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NO2, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxl, C1-6 haloalqullo, C(0)Ra, COORa, NRaRb, NHC(0)Ra, y C(0)NRaRb;

o

R2 es un heteroarllo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S, o R2 es un heteroarllo de 6 miembros que tiene uno o dos N,

siendo dichos anillos heteroarllo de 5 y 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, CN, NO2, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1.6 haloalquilo, C(0)Ra, COORa, NRaRb, NHC(0)Ra, y C(0)NRaRb;

o

R2 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste

de N, O, y S,

siendo dicho heteroarilo de 8-10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de:

(a) halo,

(b) oxo,

(c) OH,

(d) CN,

(e) NO2,

(f) C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con un hidroxi o un C1-6 alcoxi,

(g) C1-6 alcoxi,

(h) C1-6 haloalquilo,

(i) C(0)Ra,

(j) COORa,

(k) NRaRb,

(l) NHC(0)Ra, y

(m) C(0)NRaRb;

R3 es H y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NO2, Ci-6alquilo, Ci-e alcoxi, Ci-e haloalquilo, C(0)Ra, COORa, NRaRb, NHC(O) Ra, y C(0)NRaRb;

o

R3y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente indan-1-ona sustituida, dicha indan-1-ona está unida al anillo piperidina de fórmula (I) a través del carbono 4 espiro y es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de: halo y Ci-e alcoxi;

Ra es H o C1-6 alquilo;

Rb es H o C1-6 alquilo; y

n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R3 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R4 es fenilo opclonalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 es fenilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre el grupo que consiste de halo, C1-6 alquilo, y C1-6 alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman indan-1-ona opcionalmente sustituida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde n es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde n es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde R1 es R2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donad R2 es fenilo opclonalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es un heteroarllo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R2 es

en donde cada uno de (a)-(l) es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre el grupo que consiste de halo, OH, CN, NO2, Ci-e alquilo, C-i.e alcoxi, C1-6 haloalquilo, C(0)Ra, COORa, NRaRb, NHC(0)Ra, y C(0)NRaRb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

2-Cloro-6-{3-[4-(4-metoxi-benzo¡l)-p¡ peridi n-1 -il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-benzonitrilo;

2-{3-[4-(4-Metox¡-benzoil)-p¡peridin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidropirano[4,3-d]pirimidin- 4-ona; 2-{(R)-3-[4-(4-Metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidropirano[4,3- d]pirimidin-4-ona; 2-Cloro-5-((3-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)metil)benzonitrilo;

6-{3-[4-(4-Metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-1-metil-1,3a,5,7a-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-

4-ona;

2-{3-[4-(4-Metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-4a,7a-dihidro-3H-tieno[3,2-d]pirimidin- 4-ona; 2-{3-[4-(4-Metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-6-metil-4a,7a-dihidro-3Htieno[ 2,3-d]pirimidin-4-ona; 2-{3-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidro-pirano[4,3-d]pirimidin- 4-ona; 2-{3-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidro-pirano[4,3-d]pirimidin- 4-ona; 2-{(S)-3-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidro-pirano[4,3-d]pirimidin- 4-ona; 2-{(R)-3-[4-(4-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidro-pirano[4,3-d]pirimidin- 4-ona;

2-{(R)-3-[4-(4-Metoxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5,7,8-tetrahidropirano