Compuesto rexinoide que tiene un grupo alcoxi.

Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación o una sal del mismo**Fórmula**

en donde,



R5 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo lineales, ramificados o cíclicos,

R6 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos,

R3 es seleccionado de un hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos,

X1 es seleccionado de CH o N,

Y1 es seleccionado de CH o N,

Y2 es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de -COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo insaturado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/053240.

Solicitante: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION OKAYAMA UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1, TSUSHIMA-NAKA 3-CHOME OKAYAMA-SHI, OKAYAMA 700-8530 JAPON.

Inventor/es: KAKUTA,HIROKI, SASAKI,KENJI, TAKAMATSU,KAYO, TAKANO,ATSUSHI, YAKUSHIJI,NOBUMASA, MOROHASHI,KAZUNORI, MORISHITA,KENICHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/196 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el grupo amino unido directamente a un ciclo, p. ej. ácido antranílico, ácido mefenámico, diclofenac, clorambucilo.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P19/08 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/02 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Nutrientes, p.ej. vitaminas, minerales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
  • C07C229/60 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y carboxilo unidos en posiciones meta o para.
  • C07D213/74 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D213/80 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D239/42 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2544482_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuesto rexinoide que tiene un grupo alcoxi Campo técnico

La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso que actúa como un agonista o antagonista del receptor X retinoide (RXR), el cual es un receptor nuclear, y tiene un grupo alcoxi (denominado de aquí en adelante" compuesto rexinoide"). La presente invención se relaciona además con su acción.

La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Japonesa Nos. 2007-048059 y 2007-246591. Antecedentes de la técnica

Receptor X retinoide (de aquí en adelante abreviado como "RXR") es uno de los receptores nucleares, los cuales son factores de transcripción dependientes de ligando, y se cree que hace el ácido 9-cis retinoico y el ácido docosahexaenoico (DHA) en ligandos endógenos. Su función se ejerce como un homodímero o un heterodímero formado con diversos receptores nucleares (Documento no patente No. 1).

Como un asociado heterodímero del RXR, además del receptor de ácido retinoico (RAR) involucrado en la diferenciación y proliferación celular, el receptor de la vitamina D (VDR) igualmente involucrado en la diferenciación y proliferación celular y también el metabolismo óseo, receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) involucrado en el metabolismo lipidico y el receptor de la hormona tiroidea (TR), hay un PXR asociado con la expresión de CYP3A4, que se conoce como una enzima de metabolización de fármaco. Por lo tanto, como la función del RXR está estrechamente conectada con la expresión activa de estos receptores nucleares, los agonistas o antagonistas que controlan la función del RXR pueden controlar las funciones de estos heterodímeros (Documento no patente N° 2).

Por ejemplo, mientras que el agonista Am80 del RAR (nombre genérico: tamibarotene; un agente terapéutico para leucemia promielocítica aguda recurrente o intratable: ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilo) carbamoilo] benzoico: documento no patente No. 3) muestra poca acción inductora de la diferenciación celular cuando está presente solo en una concentración de 3.3 X 10^° M, el uso combinado de Am80 y el agonista del RXR permite que el agonista de RXR funcione como un sinergista de Am80, mostrando una significativa acción inductora de la diferenciación (Documento no patente N° 4). Tales efectos sinérgicos ejercidos sobre los heterodímeros de los receptores nucleares por los agonistas del RXR se pueden observar no solamente en el RAR sino también en VDR, PPAR y similares que forman heterodímeros con el RXR. Es decir, con una molécula farmacéutica altamente soluble en lípidos con objetivos tales como un receptor nuclear, se pueden obtener efectos sinérgicos incluso con una dosis baja de ese fármaco.

Además, el antagonista del RXR puede inhibir selectivamente la función de un heterodímero que contiene RXR. Por ejemplo, el antagonista HX531 del RXR puede mejorar la resistencia a la insulina y la obesidad por inhibición de la función del heterodímero PPAR-RXR. Por lo tanto, es esperada su aplicación farmacéutica a la diabetes tipo II (Documento no patente N° 5).

Acciones del agonista del RXR no están limitadas a aquellas mediadas por un receptor nuclear heterodímero que contiene RXR. Por ejemplo, en relación con el tamoxifeno utilizado para tratar el cáncer de seno, mientras que su objetivo molecular es el receptor de estrògeno (ER), el cual no forma un heterodímero con RXR, se ha reportado que el agonista de RXR mejora la resistencia del cáncer de seno resistente al estrògeno (Documento no patente No. 6 ). También se ha reportado el efecto preventivo sobre la carcinogénesis por el agonista del RXR solo o en combinación con tamoxifeno (Documento no patente N° 7). Adicionalmente, se ha reportado de efectos del agonista del RXR sobre el cáncer resistente al Taxol (Documento no patente N° 8). Además, también se ha reportado de la acción del agonista del RXR para inhibir la angiogénesis (Documento no patente N° 9).

Adicionalmente, la administración del agonista del RXR incluso solo, muestra una actividad fisiológica interesante. Por ejemplo, cuando el agonista del RXR es administrado a modelos de ratón de diabetes tipo II, se ha reportado la resistencia mejorada a la insulina y el nivel reducido de glucosa en sangre (Documento no patente N° 10).

Además, el agonista de RXR actúa sobre ciclo de la raíz del cabello para mostrar el efecto de crecimiento del cabello, y así también se ha reportado su aplicación como un restaurador del cabello (Documento de patente No. 1 ).

Agonistas y antagonistas de RXR se denominan generalmente como rexinoide. Compuestos rexinoide convencionalmente desarrollados son frecuentemente altamente solubles en lípidos (log P> 7), de tal manera que sigue existiendo una ansiedad que teratogenicidad podría ser causada por su acumulación en el cuerpo o por su paso a través de la barrera placentaria.

Generalmente, el rexinoide es un compuesto que tiene en su estructura parcial un sitio hidrófobo caracterizado por un grupo tetrametiltetrahidronaftilo tal como es representado por la fórmula general III y un sitio ácido que consiste en ácido benzoico y similares (Documento no patentes Nos. 11 y 12, documento de patente No. 2 ). Por ejemplo, se ha conocido que el compuesto LGD1069, en donde X es C = CH2; R es un grupo metilo; y Y y Z son CH, (Documento no patente No. 13), pero todos ellos son altamente solubles en lípidos.

Se ha sabido que el RXR tiene tres subtipos (a, [3 y y) (Documento no patente No. 14). Sin embargo, hasta la fecha, los ligandos selectivos para aquellos subtipos no han sido sintetizados (Documento no patente N° 15).

Fórmuia genera! !V:

[Compuesto 4] Me^Me

Me Me

R Z'

**(Ver fórmula)**

Fórmuia (!V)

CO2H

Documento no patente No. 1: Science, 290, pp. 2140-2144, 2000 Documento no patente No. 2: Celi, 83, pp. 841-850, 1995

Documento no patente No. 3: Amnolake Tablet 2 mg, Tamibarotene Formulation, NIPPON SHINYAKU CO., LTD.

Prospecto (Hecho en Junio, 2005)

Documento no patente No. 4: Journal of Médicinal Chemlstry, 37, pp. 1508-1517, 1994

Documento no patente No. 5: The Journal of Clinical Investigation, 108, pp. 1001-1013, 2001

Documento no patente No. 6: For example, Cancer Research, 58, pp. 479-484, 1998

Documento no patente No. 7: Cancer Letters, 201, pp. 17-24, 2003

Documento no patente No. 8: Clinical Cancer Research, 10, pp. 8656-8664, 2004

Documento no patente No. 9: British Journal of Cancer, 94, pp. 654-660, 2006

Documento no patente No. 10: Nature, 386, pp. 407-410, 1997

Documento no patente No. 11: Journal of Médicinal Chemistry, 48, pp. 5875-5882, 2005

Documento no patente No. 12: Journal of Médicinal Chemistry, 38, pp. 3368-3383, 1995

Documento no patente No. 13: Journal of Médicinal Chemistry, 37, pp. 2930-2941, 1994

Documento no patente No. 14: Celi, 83, pp. 835-839, 1995

Documento no patente No. 15: The Journal of Nutrition, 130, pp. 479S-482S, 2000

Documento no patente No. 16: Chemlstry & Pharmaceutlcal Bulletin, 48, pp. 1504-1513, 2000

Documento no patente No. 17: Journal of Médicinal Chemistry, 42, pp. 742-750, 1999

Documento de patente No. 1: Patente de los Estados Unidos No. 5,962,508-A

Documento de patente No. 2: Folleto de la publìcacìón de patente intemadonal WOOO/66595 (Derìvados de Acidos Carboxilìcos Heterociclicos)

Documento de patente No. 3: Publicación de Patente Japonesa No. JP 10-338658 A (Regulador de la Acción Retlnolde)

Descripción de la Invención

Problemas para ser resueltos por la Invención

El objeto de la presente Invención es proveer un compuesto novedoso que tiene una acción reguladora transcrlpclonal basada principalmente en la acción de rexlnolde. Más específicamente, el objeto es proveer un compuesto de rexlnolde novedoso y más seguro con la solubilidad en lípldos disminuida.

Medios para resolver los problemas

Por lo tanto, los presentes Inventores han estudiado con Intensidad cómo resolver los asuntos descritos anteriormente mediante la conversión de un sitio hidrófobo caracterizado por un grupo tetrametlltetrahldronaftllo, que es una característica estructural de los compuestos rexlnoldes conocidos, a un anillo aromático que tiene un grupo alcoxl polar, y como resultado han encontrado un compuesto novedoso con la suficiente actividad rexlnolde, a la vez que tiene más solubilidad en lípldos más baja que los compuestos rexlnoldes existentes.

Por lo tanto, la presente Invención consiste de lo siguiente.

1. Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación: o una sal... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación o una sal del mismo

Fórmula general II:

[Compuesto 2]

R3

Fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde

5 R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo lineales, ramificados o cíclicos, ,

R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos,

R^ es seleccionado de un hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos, es seleccionado de CH o N,

Y^ es seleccionado de CH o N,

10 Y^ es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de -COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo ¡nsaturado.

2. Un compuesto representado por la fórmula general III mostrada a continuación o una sal del mismo

en donde,

R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo y arilo, lineales, ramificados o cíclicos,

R" es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo, lineales, ramificados o cíclicos,

20 R^ es seleccionado de hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo lineales ramificados o cíclicos

Fórmula genera! !!!:

[Compuesto 3]

R*

Fórmuia (!!!)

**(Ver fórmula)**

es seleccionado de CH, CR" o N,

R" es seleccionado de alquilo, alquenllo, alqulnllo, alqulnllo, alcoxl lineales, ramificados o cíclicos, no sustituidos o sustituidos, un halógeno, un grupo nitro o un grupo amlno, el cual está enlazado directamente o a través de de alquilo saturado o ¡nsaturado o un arllo,

Y^ es seleccionado de CH o N,

Y^ es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo ¡nsaturado.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde en la fórmula general II o III, R^ y R^ son ambos grupos ¡sopropllo; Y^ y Y^ son ambos N; Z es COOH y situado en posición meta con respecto a Y^ y Y^; y R^ es seleccionado de un grupo etilo y un grupo ¡sopropllo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde en la fórmula general II o III, R^ es un grupo ¡sopropllo o un grupo ¡sobutllo; R^ es un grupo ¡sopropllo; Z es COOH y situado en posición meta con respecto a Y^ y Y^; y R^ es un grupo etilo.

5. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones I a 4 como un Ingrediente activo.

6. El producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, para uso en el tratamiento del cáncer y/o la inflamación.

7. Un regulador de la transcripción y un regulador de acción de ligando del receptor nuclear que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

8. Un compuesto representado por la fórmula general Vil mostrada a continuación o una sal del mismo

en donde,

R^ es i-Pr, esCH,

Y^ es N,

Y^ es CH y

en donde R^ es Et o H cuando R^ es O-í'-Pr, o en donde R^ es H cuando R^ es O-n-Pr

Fórmuia genera! VH:

[Compuesto 7]

**(Ver fórmula)**

Fórmuia (VH)


 

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones inmunoestimuladoras y métodos de uso de las mismas, del 8 de Mayo de 2019, de MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY: Un adyuvante de vacuna que comprende una pluralidad de conjugados de unión a albúmina anfífilos que comprende (a) un componente lipídico; (b) un componente […]

Compuestos de (3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-benzoil-1H-pirazol sustituidos como inhibidores de histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION: Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Receptor de antígeno quimérico (CAR) que contiene un dominio de unión a CD19, del 8 de Mayo de 2019, de UCL BUSINESS PLC: Un receptor de antígeno quimérico (CAR) que comprende un dominio de unión a CD19 que comprende a) una región variable de cadena pesada (VH) que tiene regiones determinantes […]

Composición y procedimiento para la administración segura y eficaz de halopiruvato para el tratamiento del cáncer, del 8 de Mayo de 2019, de KoDiscovery, LLC: Composición para uso en el tratamiento del cáncer, que comprende: a) un cóctel tampón que tiene al menos dos azúcares y un tampón; y […]

Inhibidores de la histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo […]

Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal, del 8 de Mayo de 2019, de AI Therapeutics, Inc: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del apilimod, o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para […]

Inhibidores de la arginasa y métodos de uso, del 8 de Mayo de 2019, de THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA: Un compuesto de fórmula IA o fórmula IB:**Fórmula** o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables; en donde: dicha línea discontinua […]

Una combinación farmacéutica para el tratamiento del melanoma, del 8 de Mayo de 2019, de Piramal Enterprises Limited: Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CDK (quinasa dependiente de la ciclina) seleccionado entre el compuesto de fórmula […]

Otras patentes de la CIP C07D401/12