Compuesto rexinoide que tiene un grupo alcoxi.

Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación o una sal del mismo**Fórmula**

en donde,

R5 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo lineales, ramificados o cíclicos,

R6 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos,

R3 es seleccionado de un hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos,

X1 es seleccionado de CH o N,

Y1 es seleccionado de CH o N,

Y2 es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de -COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo insaturado.

Compuesto rexinoide que tiene un grupo alcoxi Campo técnico

La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso que actúa como un agonista o antagonista del receptor X retinoide (RXR), el cual es un receptor nuclear, y tiene un grupo alcoxi (denominado de aquí en adelante" compuesto rexinoide"). La presente invención se relaciona además con su acción.

La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Japonesa Nos. 2007-048059 y 2007-246591. Antecedentes de la técnica

Receptor X retinoide (de aquí en adelante abreviado como "RXR") es uno de los receptores nucleares, los cuales son factores de transcripción dependientes de ligando, y se cree que hace el ácido 9-cis retinoico y el ácido docosahexaenoico (DHA) en ligandos endógenos. Su función se ejerce como un homodímero o un heterodímero formado con diversos receptores nucleares (Documento no patente No. 1).

Como un asociado heterodímero del RXR, además del receptor de ácido retinoico (RAR) involucrado en la diferenciación y proliferación celular, el receptor de la vitamina D (VDR) igualmente involucrado en la diferenciación y proliferación celular y también el metabolismo óseo, receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) involucrado en el metabolismo lipidico y el receptor de la hormona tiroidea (TR), hay un PXR asociado con la expresión de CYP3A4, que se conoce como una enzima de metabolización de fármaco. Por lo tanto, como la función del RXR está estrechamente conectada con la expresión activa de estos receptores nucleares, los agonistas o antagonistas que controlan la función del RXR pueden controlar las funciones de estos heterodímeros (Documento no patente N° 2).

Por ejemplo, mientras que el agonista Am80 del RAR (nombre genérico: tamibarotene; un agente terapéutico para leucemia promielocítica aguda recurrente o intratable: ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilo) carbamoilo] benzoico: documento no patente No. 3) muestra poca acción inductora de la diferenciación celular cuando está presente solo en una concentración de 3.3 X 10^° M, el uso combinado de Am80 y el agonista del RXR permite que el agonista de RXR funcione como un sinergista de Am80, mostrando una significativa acción inductora de la diferenciación (Documento no patente N° 4). Tales efectos sinérgicos ejercidos sobre los heterodímeros de los receptores nucleares por los agonistas del RXR se pueden observar no solamente en el RAR sino también en VDR, PPAR y similares que forman heterodímeros con el RXR. Es decir, con una molécula farmacéutica altamente soluble en lípidos con objetivos tales como un receptor nuclear, se pueden obtener efectos sinérgicos incluso con una dosis baja de ese fármaco.

Además, el antagonista del RXR puede inhibir selectivamente la función de un heterodímero que contiene RXR. Por ejemplo, el antagonista HX531 del RXR puede mejorar la resistencia a la insulina y la obesidad por inhibición de la función del heterodímero PPAR-RXR. Por lo tanto, es esperada su aplicación farmacéutica a la diabetes tipo II (Documento no patente N° 5).

Acciones del agonista del RXR no están limitadas a aquellas mediadas por un receptor nuclear heterodímero que contiene RXR. Por ejemplo, en relación con el tamoxifeno utilizado para tratar el cáncer de seno, mientras que su objetivo molecular es el receptor de estrògeno (ER), el cual no forma un heterodímero con RXR, se ha reportado que el agonista de RXR mejora la resistencia del cáncer de seno resistente al estrògeno (Documento no patente No. 6 ). También se ha reportado el efecto preventivo sobre la carcinogénesis por el agonista del RXR solo o en combinación con tamoxifeno (Documento no patente N° 7). Adicionalmente, se ha reportado de efectos del agonista del RXR sobre el cáncer resistente al Taxol (Documento no patente N° 8). Además, también se ha reportado de la acción del agonista del RXR para inhibir la angiogénesis (Documento no patente N° 9).

Adicionalmente, la administración del agonista del RXR incluso solo, muestra una actividad fisiológica interesante. Por ejemplo, cuando el agonista del RXR es administrado a modelos de ratón de diabetes tipo II, se ha reportado la resistencia mejorada a la insulina y el nivel reducido de glucosa en sangre (Documento no patente N° 10).

Además, el agonista de RXR actúa sobre ciclo de la raíz del cabello para mostrar el efecto de crecimiento del cabello, y así también se ha reportado su aplicación como un restaurador del cabello (Documento de patente No. 1 ).

Agonistas y antagonistas de RXR se denominan generalmente como rexinoide. Compuestos rexinoide convencionalmente desarrollados son frecuentemente altamente solubles en lípidos (log P> 7), de tal manera que sigue existiendo una ansiedad que teratogenicidad podría ser causada por su acumulación en el cuerpo o por su paso a través de la barrera placentaria.

Generalmente, el rexinoide es un compuesto que tiene en su estructura parcial un sitio hidrófobo caracterizado por un grupo tetrametiltetrahidronaftilo tal como es representado por la fórmula general III y un sitio ácido que consiste en ácido benzoico y similares (Documento no patentes Nos. 11 y 12, documento de patente No. 2 ). Por ejemplo, se ha conocido que el compuesto LGD1069, en donde X es C = CH2; R es un grupo metilo; y Y y Z son CH, (Documento no patente No. 13), pero todos ellos son altamente solubles en lípidos.

Se ha sabido que el RXR tiene tres subtipos (a, [3 y y) (Documento no patente No. 14). Sin embargo, hasta la fecha, los ligandos selectivos para aquellos subtipos no han sido sintetizados (Documento no patente N° 15).

Fórmuia genera! !V:

[Compuesto 4] Me^Me

Me Me

R Z'

Fórmuia (!V)

CO2H

Documento no patente No. 1: Science, 290, pp. 2140-2144, 2000 Documento no patente No. 2: Celi, 83, pp. 841-850, 1995

Documento no patente No. 3: Amnolake Tablet 2 mg, Tamibarotene Formulation, NIPPON SHINYAKU CO., LTD.

Prospecto (Hecho en Junio, 2005)

Documento no patente No. 4: Journal of Médicinal Chemlstry, 37, pp. 1508-1517, 1994

Documento no patente No. 5: The Journal of Clinical Investigation, 108, pp. 1001-1013, 2001

Documento no patente No. 6: For example, Cancer Research, 58, pp. 479-484, 1998

Documento no patente No. 7: Cancer Letters, 201, pp. 17-24, 2003

Documento no patente No. 8: Clinical Cancer Research, 10, pp. 8656-8664, 2004

Documento no patente No. 9: British Journal of Cancer, 94, pp. 654-660, 2006

Documento no patente No. 10: Nature, 386, pp. 407-410, 1997

Documento no patente No. 11: Journal of Médicinal Chemistry, 48, pp. 5875-5882, 2005

Documento no patente No. 12: Journal of Médicinal Chemistry, 38, pp. 3368-3383, 1995

Documento no patente No. 13: Journal of Médicinal Chemistry, 37, pp. 2930-2941, 1994

Documento no patente No. 14: Celi, 83, pp. 835-839, 1995

Documento no patente No. 15: The Journal of Nutrition, 130, pp. 479S-482S, 2000

Documento no patente No. 16: Chemlstry & Pharmaceutlcal Bulletin, 48, pp. 1504-1513, 2000

Documento no patente No. 17: Journal of Médicinal Chemistry, 42, pp. 742-750, 1999

Documento de patente No. 1: Patente de los Estados Unidos No. 5,962,508-A

Documento de patente No. 2: Folleto de la publìcacìón de patente intemadonal WOOO/66595 (Derìvados de Acidos Carboxilìcos Heterociclicos)

Documento de patente No. 3: Publicación de Patente Japonesa No. JP 10-338658 A (Regulador de la Acción Retlnolde)

Descripción de la Invención

Problemas para ser resueltos por la Invención

El objeto de la presente Invención es proveer un compuesto novedoso que tiene una acción reguladora transcrlpclonal basada principalmente en la acción de rexlnolde. Más específicamente, el objeto es proveer un compuesto de rexlnolde novedoso y más seguro con la solubilidad en lípldos disminuida.

Medios para resolver los problemas

Por lo tanto, los presentes Inventores han estudiado con Intensidad cómo resolver los asuntos descritos anteriormente mediante la conversión de un sitio hidrófobo caracterizado por un grupo tetrametlltetrahldronaftllo, que es una característica estructural de los compuestos rexlnoldes conocidos, a un anillo aromático que tiene un grupo alcoxl polar, y como resultado han encontrado un compuesto novedoso con la suficiente actividad rexlnolde, a la vez que tiene más solubilidad en lípldos más baja que los compuestos rexlnoldes existentes.

Por lo tanto, la presente Invención consiste de lo siguiente.

1. Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación: o una sal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general II mostrada a continuación o una sal del mismo

Fórmula general II:

[Compuesto 2]

R3

Fórmula (II)

en donde

5 R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo lineales, ramificados o cíclicos, ,

R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos,

R^ es seleccionado de un hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos, es seleccionado de CH o N,

Y^ es seleccionado de CH o N,

10 Y^ es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de -COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo ¡nsaturado.

2. Un compuesto representado por la fórmula general III mostrada a continuación o una sal del mismo

en donde,

R^ es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo y arilo, lineales, ramificados o cíclicos,

R" es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y alquenilo, lineales, ramificados o cíclicos,

20 R^ es seleccionado de hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo lineales ramificados o cíclicos

Fórmula genera! !!!:

[Compuesto 3]

R*

Fórmuia (!!!)

es seleccionado de CH, CR" o N,

R" es seleccionado de alquilo, alquenllo, alqulnllo, alqulnllo, alcoxl lineales, ramificados o cíclicos, no sustituidos o sustituidos, un halógeno, un grupo nitro o un grupo amlno, el cual está enlazado directamente o a través de de alquilo saturado o ¡nsaturado o un arllo,

Y^ es seleccionado de CH o N,

Y^ es seleccionado de CH o N,

y

Z es seleccionado de COOH, o -CONHOH, el cual está enlazado directamente o a través de un alquilo saturado o alquenilo ¡nsaturado.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde en la fórmula general II o III, R^ y R^ son ambos grupos ¡sopropllo; Y^ y Y^ son ambos N; Z es COOH y situado en posición meta con respecto a Y^ y Y^; y R^ es seleccionado de un grupo etilo y un grupo ¡sopropllo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde en la fórmula general II o III, R^ es un grupo ¡sopropllo o un grupo ¡sobutllo; R^ es un grupo ¡sopropllo; Z es COOH y situado en posición meta con respecto a Y^ y Y^; y R^ es un grupo etilo.

5. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones I a 4 como un Ingrediente activo.

6. El producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, para uso en el tratamiento del cáncer y/o la inflamación.

7. Un regulador de la transcripción y un regulador de acción de ligando del receptor nuclear que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

8. Un compuesto representado por la fórmula general Vil mostrada a continuación o una sal del mismo

en donde,

R^ es i-Pr, esCH,

Y^ es N,

Y^ es CH y

en donde R^ es Et o H cuando R^ es O-í'-Pr, o en donde R^ es H cuando R^ es O-n-Pr

Fórmuia genera! VH:

[Compuesto 7]

Fórmuia (VH)