Compuesto de fenantroindolizidina e inhibidor de NFkB que contiene el mismo como principio activo.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:



donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un átomo de halógeno;

R2 representa un grupo hidroxilo, o un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo metilendioxi formado junto con R6, o un grupo isopropilidendioxi formado junto con R6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un grupo metilendioxi formado junto con R5 o un grupo isopropilidendioxi formado junto con R5;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilcarboniloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6;

con la condición de que se excluyan los siguientes casos:

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno; R2 y R8 son grupos hidroxilo y R5 y R6 son grupos metoxi;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno y R2, R5 y R6 son grupos metoxi;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R8 son grupos hidroxilo, y R6 es un grupo metoxi;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2 y R6 son grupos metoxi, y R5 y R8 son grupos hidroxilo;

el caso donde R1, R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, R2 y R6 son grupos metoxi, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2, R5 y R6 son grupos metoxi y R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1, R2, R4 y R5 son grupos metoxi y R3, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R5 son grupos metoxi, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1, R2 y R5 son grupos metoxi, R3, R4, R6 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R5 son grupos metoxi, R3, R4, R6, y R8 son átomos de hidrógeno, y R7 es un grupo metilo;

el caso donde R1, R2, y R5 son grupos metoxi, R3, R4 y R6 son átomos de hidrógeno, R7 es un grupo metilo y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R6 son grupos metoxi, R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R4 son grupos metoxi, R3, R6, R7, y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R5, y R6 son grupos metoxi, R2 y R8 son grupos hidroxilo, y R3, R4, y R7 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 es un grupo isopropiloxi, R2 y R5 son grupos metoxi, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 y R5 son grupos metoxi, R2 es un grupo isopropiloxi, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo isopropiloxi;

el caso donde R1 y R5 son grupos metoxi, R2 es un grupo hidroxilo, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, y R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R8 es un grupo acetoxi;

el caso donde R1, R3, R4, y R8 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R7 es un grupo metilo;

el caso donde R1, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, R3, R4, y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo acetoxi; y

el caso donde R1, R2, y R5 son grupos metoxi, R3, R4, R6 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo acetoxi.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/005594.

Solicitante: KABUSHIKI KAISHA YAKULT HONSHA.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-19, Higashi Shinbashi 1-chome, Minato-ku Tokyo 105-8660 JAPON.

Inventor/es: MATSUZAKI, TAKESHI, IKEDA, TAKASHI, HASHIMOTO, SHUSUKE, YAEGASHI, TAKASHI, SAWADA, SEIGO, YAMAZAKI, RYUTA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/08 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Vasodilatadores para indicaciones múltiples.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/147 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo.

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Fragmento de la descripción:

Compuesto de fenantroindolizidina e inhibidor de NFkB que contiene el mismo como principio activo Campo técnico

La presente invención se refiere al inhibidor del FactorNuclear KB (a partir de ahora en el presente documento, puede denominarse NFkB). En más detalle, la presente invención se refiere a un compuesto alcaloide de fenantroindozilidina novedoso o a una de sus sales que inhibe NFkB, y a una medicina que contiene el mismo.

Antecedente de la técnica

NFkB existe como un dímero formado por diversas combinaciones de p5, p65/RelA, c-Rel, Rel-B, y p52, todas ellos miembros de la familia NFkB. Entre ellos, el dímero mejor conocido es un heterodímero compuesto de una subunidad de 5 kDa (p5) y una subunidad de 65 kDa (p65).

Generalmente, este heterodímero está presente en citoplasmas en un estado inactivo a través de la unión a un inhibidor de NFkB (IkB). Sin embargo, una vez que las células se estimulan por citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento celular, y similares, la quinasa IkB se activa mediante la ruta de transducción de la señalización de AKT y similares, que conduce a la fosforilación de IkB. La IkB fosforilada se ubiquitina y a continuación se descompone por el proteosoma. Como resultado, NFkB se separa de IkB y migra al núcleo, donde se este se une al elemento sensible a NFkB para activar la transcripción de diversos genes diana.

Los genes diana incluyen muchos genes asociados con la inflamación y la respuesta inmune (Documento 1 no de patente), y se sabe que la activación de NFkB está asociada con enfermedades tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, y asma (Documento 2 no de patente).

Asimismo, se sabe que diversos virus, tales como VIH, activan NFkB en las células hospedadoras, de lo que se considera que NFkB contribuye a la infección vírica (Documentos 3 y 4 no de patente).

Además, recientemente, se ha sabido que NFkB se activa a menudo constitutivamente en algunos tumores, y de esta manera se considera que NFkB puede estar también posiblemente implicado en la inducción de la expresión de algunos genes asociados con la progresión del cáncer, tales como carcinogénesis, metástasis, antiapoptosis, y proliferación celular, y la resistencia frente a tratamiento con agentes anticancerosos (Documentos 5 y 6 no de patente).

Además, se sabe también que NFkB está asociado con enfermedades tales como insuficiencia cardiaca isquémica (Documento 7 no de patente), enfermedad de Alzheimer (Documento 8 no de patente), icorremia (Documento 9 no de patente), y síndrome metabólico (Documento 1 no de patente).

Por consiguiente, un compuesto inhibidor de NFkB sería útil como agente preventivo o terapéutico de la enfermedad inflamatoria crónica, enfermedades autoinmunes, enfermedades víricas, enfermedades inmunes, tratamientos novedosos del cáncer, y otras enfermedades atribuibles a la activación de NFkB, y dicho compuesto se ha

desarrollado activamente.

Mientras tanto, tiloporina representada por la siguiente fórmula (A) y uno de sus análogos se denominan alcaloides de fenantroindozilina, que es un compuesto obtenido principalmente a partir de una planta que pertenece a la familia Asclepiadaceae (el género Tylophora, Vincetoxicum, Pergularia, y Cynanchum) (Documento 11 no de patente).

Asimismo, algunas de las plantas anteriormente mencionadas que pertenecen al género Tylophora se conocen como materias primas para fármacos antiinflamatorios, fármacos contra el asma, y fármacos contra amebas (Documento 12 no de patente). Asimismo, se sabe que tiloforina presenta una potente actividad citotóxica, y también se han realizado importantes investigaciones acerca de un método sintético para la misma (Documento 13 no de patente). Además, entre los alcaloides de fenantroindolizidina anteriormente señalados, se sabe que la tilocrebrina representada por la siguiente fórmula (B) tiene neurotoxicidad (Documento 14 no de patente). Asimismo, recientemente, se ha sabido que los análogos de tiloforina representados por las siguientes fórmulas (C) y (D) han presentado consistentemente una potente actividad citotóxica en el estudio de panel de células tumorales NCIj6, y que el mecanismo de acción de esos análogos de tiloforina es diferente de la de los agentes antitumorales existentes (Documento 15 no de patente). Además, se sabe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (E), que es un derivado del alcaloide fenantroindolizidina derivado del insecto, tiene una potente actividad citotóxica (documento 16 no de patente).

Además, se sabe que el alcaloide fenantroindolizidina inhibe la transcripción mediada por NFkB, que es un factor de transcripción (Documento 15 no de patente).

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 18, p.74-9 (28) describe un estudio de actividad-estructura en una serie de alcaloides de tylophora. Los autores concluyen que, aunque estos compuestos son análogos estructurales, no son análogos funcionales.

El documento EP 1 64 99 A1 describe compuestos del alcaloide fenantroindolizidina que suprimen la producción de NO, inhiben la actividad de MEKK1 y ejercen efectos anticancerosos.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(B)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

[Documento de la técnica anterior]

[Documento no de patente]

[Documento 1 no de patente] Am. J. Respir. Cell Mol. Blol. 1997, 17, 3-9 [Documento 2 no de patente] N. Engl. J. Med. 1997, 336, 166-171 [Documento 3 no de patente] Nature 1987, 326, 711-713 [Documento 4 no de patente] Semln. Cáncer Blol. 1997, 8, 121-129 [Documento 5 no de patente] Oncogene 1999 18, 6938-6947 [Documento 6 no de patente] Cell Death Differ. 26, 13, 738-747 [Documento 7 no de patente] Nat Med. 1997, 3, 894-899 [Documento 8 no de patente] J. Neural Transm. Supl. 1997, 49, 125-134 [Documento 9 no de patente] J Crlt Care. 1995, 1, 198-212 [Documento 1 no de patente] Obes Res. 24, 12, 18-186.

[Documento 11 no de patente] The Alkalolds, Chemistry and Blological Perspectives 1987, pp55-132 [Documento 12 no de patente] Phytochemlstry 199, 3327-333 [Documento 13 no de patente] Synthesis 21,2365-2378

[Documento 14 no de patente] Antlcancer Agents Based on Natural Product Models 198, pp465-487 [Documento 15 no de patente] Cáncer Research 24, 678-688 [Documento 16 no de patente] J. Med. Chem. 21, 1833-1836 [Documento 17 no de patente] Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 4338-4342

Sumario de la invención

Problema que va a resolver la invención

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención para proporcionar un compuesto novedoso que tiene una excelente acción inhibidora de NFkB.

Medios para resolver el problema

A pesar del hecho de que el alcaloide fenantroindolizidina tiene una potente actividad citotóxica y un mecanismo de acción interesante como se ha descrito anteriormente, existen muy pocos informes sobre la evaluación sistémica y comprehensiva de la actividad biológica, particularmente la evaluación de la actividad antitumoral in vivo, de dicho alcaloide (Documentos 15 y 17 no de patente).

En dicha circunstancia, los presentes inventores han llevado a cabo una intensa investigación para alcanzar el objeto anteriormente mencionado. Como resultado, han descubierto que un compuesto representado por la fórmula siguiente (1) o una de sus sales tienen una excelente acción inhibidora de NFkB, acción antitumoral, y acción antiinflamatoria, teniendo a la vez pocos efectos secundarios y una excelente solubilidad, y de esta manera es útil como medicina tal como un agente anticanceroso, mediante el cual se completa la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (1) siguiente o una de sus sales:

R1

**(Ver fórmula)**

donde, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior, o un átomo de halógeno;

R2 representa un grupo hidroxilo, o un grupo alquiloxi Inferior;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloxi inferior;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo metilendioxi formado junto con R6 o un grupo isopropilidendioxi formado junto con R6

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi inferior, o un grupo metilendioxi formado junto con R5 o un

grupo isopropilidendioxi formado junto con R5

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:

R1

**(Ver fórmula)**

)

donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un átomo de halógeno;

R2 representa un grupo hidroxilo, o un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo metilendioxi formado junto con R6, o un grupo ¡sopropllldendloxl formado junto con R6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi con un número de átomos de carbono de 1 a 6, o un grupo metilendioxi formado junto con R5 o un grupo ¡sopropilidendioxi formado junto con R5;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con un número de átomos de carbono de 1 a 6; y

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilcarboniloxi con un

número de átomos de carbono de 1 a 6;

con la condición de que se excluyan los siguientes casos:

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno; R2 y R8 son grupos hidroxilo y R5 y R6 son grupos

metoxi;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1 R3 R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno y R2 R5 y R6 son grupos metoxi;

el caso donde R , R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, Rs y R8 son grupos hidroxilo, y R6 es un grupo

metoxi;

el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2 y R6 son grupos metoxi, y R5 y R8 son grupos hidroxilo;

el caso donde R1, R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, R2 y R6 son grupos metoxi, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2, R5 y R6 son grupos metoxi y R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 R2 R4 y R5 son grupos metoxi y R3, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R , R , R3 y R6 son grupos metoxi, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo

hidroxilo;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1 R2 v R5 son grupos metoxi, y R3 R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R , R2 y R5 son grupos metoxi, R , R4, R6 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un grupo

hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R5 son grupos metoxi, R3, R4, R6, y R8 son átomos de hidrógeno, y R7 es un grupo metilo;

el caso donde R1, R2, y R5 son grupos metoxi, R3, R4 y R6 son átomos de hidrógeno, R7 es un grupo metilo y R8 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R6 son grupos metoxi, R3, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R2 y R4 son grupos metoxi, R3, R6, R7, y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo hidroxilo;

el caso donde R1, R5, y R6 son grupos metoxi, R2 y R8 son grupos hidroxilo, y R3, R4, y R7 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 es un grupo isopropiloxi, R2 y R5 son grupos metoxi, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de

hidrógeno;

el caso donde R1 y R5 son grupos metoxi, R2 es un grupo isopropiloxi, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno, y R5 es un grupo isopropiloxi;

el caso donde R1 y R5 son grupos metoxi, R2 es un grupo hidroxilo, y R3, R4, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno;

el caso donde R1 y R2 son grupos metoxi, y R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno; el caso donde R1, R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R8 es un acetoxi;

el caso donde R1, R3, R4, y R8 son átomos de hidrógeno, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, y R7 es un metilo;

el caso donde R1, R2, R5 y R6 son grupos metoxi, R3, R4, y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un acetoxi; y

el caso donde R1, R2, y R5 son grupos metoxi, R3, R4, R6 y R7 son átomos de hidrógeno, y R8 es un acetoxi.

grupo

grupo

grupo

grupo

2. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un átomo de cloro o un átomo de flúor;

R2 representa un grupo hidroxilo o un grupo metoxi;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de cloro o un átomo de flúor;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo o un grupo metilendioxi formado junto con R6 o un grupo ¡sopropllldendloxl formado junto con R6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo metilendioxi formado junto con R5 o un grupo isopropilidendioxi formado junto con R5;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo acetoxi.

3. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el compuesto está representado por la fórmula (1) tiene una conformación representada por la siguiente fórmula (2):

R1

**(Ver fórmula)**

(2)

donde, los grupos R1 a R8 son iguales a los descritos anteriormente.

4. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, donde R8 de la fórmula (2) es un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto o sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:

(12aS,13S)-5,6,7-tr¡metox¡-9,1,11,12,12a,13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fen¡leno-3,13-diol;

(12aR,13R)-5,6,7-tr¡metox¡-9,1,11,12,12a,13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]trifenileno-3,13-diol;

(12aS,13S)-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifen¡leno-3,13-diol;

(12aS, 13S)-6-fluoro-9,1,11,12,12a, 13-hexahidro-9a-aza-c¡clopenta[b]trifen¡leno-3,13-diol;

(12aS, 13S)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-9,1,11,12,12a, 13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifenileno-13-il áster del ácido acético;

6,7-d¡metox¡-12a-met¡l-9,1,11,12,12a,13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fen¡leno-3,13-d¡ol;

(S)-13-amino-6,7-dimetox¡-9,1,11,12,12a, 13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fen¡leno-3-ol;

(12aS,13S)-6,7-metlendiox¡-9,1,11,12,12a, 13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fen¡leno-3,13-diol;

(12aS, 13S)-6,7-¡sopropilidendioxi-9,1,11,12,12a, 13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifenileno-3,13-diol;

(12aS, 13S)-6,7-dietoxi-9,1,11,12,12a, 13-hexah¡dro-9a-aza-ciclopenta[b]trifen¡leno-3,13-diol;

(S)-6,7-dlmetox¡-9,1,11,12,12a, 13-hexahidro-9a-aza-c¡clopenta[b]tr¡fenileno-3-ol;

(R)-6,7-dlmetoxi-9,1,11,12,12a, 13-hexahidro-9a-aza-clclopenta[b] trifenileno-3-ol;

(S)-6,7-metlendiox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifenileno-3-ol;

(S)-6,7-dietoxi-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifen¡leno-3-ol;

(12aS,13S)-2,3-dimetox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-c¡clopenta[b]trifen¡leno-6,13-d¡ol;

(S)-2-cloro-6,7-dimetox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifenileno-3-ol;

(S)-4-cloro-6,7-dimetox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]trifen¡leno-3-ol; (S)-2,4-dicloro-6,7-d¡metox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fenileno-3-ol; (S)-4-fluoro-6,7-dimetox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-c¡clopenta[b]tr¡fen¡leno-3-ol; (S)-2-fluoro-6,7-dimetox¡-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-ciclopenta[b]tr¡fenileno-3-ol; y (S)-6,7-dimetoxi-2,4-d¡met¡l-9,1,11,12,12a,13-hexahidro-9a-aza-c¡clopenta[b]tr¡fen¡leno-3-ol.

6. Una medicina que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo.

7. Un inhibidor de NFkB que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo.

8. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades asociadas con una actividad acelerada de NFkB que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo,

donde dichas enfermedades asociadas con una actividad acelerada de NFkB se seleccionan entre cáncer, resistencia contra los agentes anticancerosos; enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, dermatitis atópica, asma bronquial, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares tales como patología isquémica y restenosis vascular después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA); fibrosis pulmonar; diabetes; enfermedades autoinmunes; enfermedad vírica; enfermedad de Alzheimer; icorremia; y síndrome metabólico.

9. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer.

1. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Uso del compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un agente preventivo o terapéutico para enfermedades asociadas con una actividad acelerada de NFkB seleccionadas entre cáncer; resistencia contra los agentes anticancerosos; enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, osteoartritis, dermatitis atópica, asma bronquial, psoriasis, y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares tales como patología isquémica y restenosis vascular después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA); fibrosis pulmonar; diabetes; enfermedades autoinmunes; enfermedad vírica; enfermedad de Alzheimer; icorremia; y síndrome metabólico.

13. Uso del compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un agente anticanceroso.

14. Uso del compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un agente preventivo o terapéutico para enfermedades inflamatorias.


 

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