Composiciones farmacéuticas y uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad, los trastornos metabólicos relacionados y la adicción a sustancias psicoactivas.

Composiciones farmacéuticas y uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad,

los trastornos metabólicos relacionados y la adicción a substancias psicoactivas. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que constan de una forma activada y potenciada de un anticuerpo para el receptor canabinoide humano y su uso en el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados. La presente invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que constan de una forma activada y potenciada de un anticuerpo para el receptor canabinoide humano y de una forma activada y potenciada de un anticuerpo para la proteína S-100, a usar en el tratamiento de la adicción a sustancias psicoactivas. La presente invención proporciona métodos para tratar la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados, así como la drogadicción.

Composiciones farmacéuticas y uso para preparar un medicamento destinado ai tratamiento de ia obesidad, ios trastornos metabóiicos reiacionados y ia adicción a substancias psicoactivas

Campo

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden utiiizarse para tratar ia obesidad y ios trastornos metabóiicos reiacionados, y para tratar ia adicción a ias substancias psicoactivas, ia nicotina en particuiar.

Antecedentes

La obesidad se reconoce en ia actuaiidad como una enfermedad crónica que requiere tratamiento para reducir ios riesgos para ia saiud con eiia asociados. Ei aumento de ia obesidad causa preocupación debido a ios riesgos asociados para ia saiud, inciuyendo enfermedades cardíaco coronarias, derrames cerebraies, hipertensión, diabetes meiiitus tipo 2, disiipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedades de ia vesícula, depresión y ciertas formas de cáncer (por ejemplo: de endometrio, senos, próstata y colon). Sus consecuencias negativas para la salud convierten a la obesidad en la segunda causa principal de muertes evitables en los Estados Unidos. Ver McGinnis M, Foege W H., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207 12 (1993).

Se cree que una reducción entre 5 y 10% del peso corporal puede mejorar substancialmente los valores metabóiicos tales como glucemia, presión sanguínea y concentraciones de lípidos.

Los medicamentos de venta con receta disponibles en la actualidad para tratar la obesidad reducen por lo general el peso induciendo saciedad o disminuyendo la absorción de las grasas alimenticias. La saciedad se logra aumentando los niveles sinópticos de la norepinefrina, serotonina o de ambas. Por ejemplo, la estimulación de los receptores de la serotonina subtipos 1B, 1D y 2C y de los receptores adrenérgicos 1 y 2 disminuye la ingesta de alimentos regulando la ansiedad. Ver Bray G A, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium OverView," Obes. Res., 3(suppl 4), (1995). Los adrenérgicos (por ejemplo: dietilpropión, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol y fentermina) actúan modulando los receptores centrales de la norepinefrina y la dopamina, lo que hacen fomentando la liberación de la catecolamina. Los adrenérgicos más antiguos para perder peso (por ejemplo: anfetamina, metanfetamina y fenmetracina), los cuales actúan fuertemente en los caminos de la dopamina, no se recomiendan ya debido al riesgo de abuso de los mismos. La fenfluramina y la

dexfenfiuramina, ambos serotonérgicos utiüzados para reguiar ei apetito, no están ya dísponíbies en ei mercado.

Debido a ios efectos secundarios mencionados y ai desarroiio de ia adicción resuitante dei uso de taies substancias psicoactivas, no se dispone aún de un medicamento efectivo y seguro de efecto centrai. Existe aún, por io tanto, ia necesidad de un tratamiento terapéutico más efectivo y seguro para reducir o prevenir ia obesidad y ios trastornos metabóiicos reiacionados.

Además de para ia obesidad, existe también ia necesidad no satisfecha de un tratamiento para ia drogadicción.

Ei tabaquismo representa ia causa de enfermedad y muerte evitabie más importante en nuestra sociedad, a ia que se deben miies de muertes cada año. La mitad de todos ios fumadores mueren de enfermedades reiacionadas directamente con ei uso dei tabaco y numerosos fumadores sufren una morbiiidad significativa. Aproximadamente 15 miiiones de fumadores tratan de dejar este vicio, pero sóio un miiión io iogra cada año.

El humo del cigarñiio contiene un gran número de substancias muy compiejas, ia más importante de las cuates es ¡a nicotina, por ser ¡a substancia que crea adicción en tos fumadores de cigarrillos. Se ha comprobado que varias farmacoterapias son eficaces para tratar el tabaquismo. Tales terapias inctuyen !a sustitución de ia nicotina en forma de gomas de mascar, parches, rociadores nasates e inhatadores. Se han desarroüado terapias farmacológicas sin nicotina como método par tratar !a adicción a ia nicotina. Entre tos posibtes reactivos están la terapia de bloqueo de !a nicotina, ios medicamentos que afectan !a neurotransmisión serotonérgica, los antidepresivos, ios anxioiíticos, ia cionidina y !a sustitución sensitiva en las vías respiratorias (Rose, 1996; and Cinciripini et ai., 1998 Oncotogy 12: 249- 256). La terapia de bloqueo de la nicotina (también denominada antagonistas de tos receptores de la nicotina) utiliza compuestos que ocupan los receptores de ia nicotina, atenuando así !a gratificación que se obtiene con el uso del tabaco (Clarke, 1991 Br. J. Addict. 86: 501-505). Se necesita, sin embargo, un tratamiento más eficaz para el tabaquismo.

Los receptores de los canabinoides son una clase de receptores de ia membrana cetutar pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados con la proteína G. Los receptores canabinoides se activan por medio de tres grupos principales de ligandos: (a) tos endocanabinoides (producidos por el cuerpo de los mamíferos); (b) los canabinoides de ptantas (tales como THC, producidos por la planta cannabis); y (c) los canabinoides sintéticos (tates

como HU-210, sintetizado por primera vez en ei año 1988 y proveniente dei (1R,5S)-i\/!yrtenoi). Estos canabinoides ejercen sus efectos uniéndose a ios receptores canabinoides situados en ia membrana ceiuiar. Se sabe que ios endocanabinoides participan en una ampiia variedad de procesos fisioiógicos y patofisioiógicos. A ia fecha, ia mayoría de ios medicamentos utiüzados para ¡nteractuar con ei sistema endocanabinoide se derivan dei cannabis. Ei cannabis es ei más popuiar como mateña prima para productos taies como ia marihuana y ei hachís, y su uso reguiar puede dar como resuitado ei desarroiio de dependencia.

Se ha caracterizado a dos receptores canabinoides: receptor canabinoide 1 (CB1), un receptor centra) encontrado en ios tejidos cerebraies y periféricos de ios mamíferos; y e! receptor canabinoide 2 (CB2), un receptor canabinoide encontrado soiamente en ¡os tejidos peñféricos. El receptor CB1 se manifiesta principaimente en varias zonas dei cerebro, incluyendo e! sistema límbico (amígdalas, hipocampo), ei hipotátamo, ¡a corteza cerebra!, e! cerebeio y ¡os gangüos básales. Se ha demostrado que ios compuestos que son agonistas o antagonistas de uno de estos receptores, o ambos, tienen gran variedad de efectos farmacoiógicos. Ver por ejempio: Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Pharmaco!. Ther., (1997) 74:129-180 y Di Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DePetroceiiis, L, Endocannabinoids: endogenous receptor canabinoide ligandswith neuromoduiatory action, Trends Neurosci. (1998) 21:521-528.

El inventor de la presente solicitud de patente, e¡ Dr. Oieg ¡. Epshtein, descubñó ei efecto terapéutico de una formulación extremadamente diiuida (o uitra baja) de anticuerpos potenciados mediante tecnología homeopática (forma activada y potenciada). La Patente estadounidense No. 7.582.294 revela un medicamento para tratar ia hiperpiasia prostática benigna o prostatite mediante la administración de una formuiación, activada homeopáticamente, de anticuerpos de un antígeno específico de ia próstata (PSA, prostate specific antigen).

La proteina S-100 es una proteina citoplasmàtica addica que aparece en ei sistema nervioso. Se ha sugerido que la proteina S-100 juega cierto pape! en ¡a ansiedad. Ver ios estudios de Ackermann et al., S100A1-deficient male mice exhibit increased expioratory activity and reduced anxiety-related response, Biochim. Biophys. Acta. 2006, 63(11):1307-19; Dìehi et ai., Long lasting sex-specific effects upon behavior and S100b ¡eveis after materna) separation and exposure to a model of post-traumatic stress disorder in rats, Brain Res., 2007, 144:107-16, ¡os cuales se incorporan al presente documento mediante referencia.

Se ha comprobado que dosificaciones ultra bajas de ¡a proteína S-100 tienen una actividad anxiolítica, anti-asténica, anti-agresiva, protectora para e! estrés, anti-hipóxica, anti-isquémica, neuroprotectora y nootrópica. Ver los estudios de Castagne V. et a!., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra low doses in the adutt rat, J. Pharm. Pharmaco!. 2008, 60(3):309-16; Epshtein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein biock the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol. Biochem. Behav., 2009, 94(1):37-42; Voronina T.A. et al., Chapter 8. Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. In "Animal models in bioiogica! psychiatry", Ed. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc', 2006, pp. 137-152, los cuaies se incorporan a este documento mediante referencia.

Existe la necesidad...

1. Una composición farmacéutica que consta de una forma activada y potenciada de un anticuerpo para el receptor canabinoide humano.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual dicho receptor canabinoide humano es el receptor canabinoide 1 (CB1).

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la cual la forma activada y potenciada de un anticuerpo es para la totalidad del receptor canabinoide humano 1.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la cual la totalidad de dicho receptor canabinoide humano 1 consta de la secuencia proporcionada en SEQ ID No: 1.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la cual dicha forma activada y potenciada de un anticuerpo es para un fragmento de polipéptido del receptor canabinoide humano 1.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la cual dicho fragmento de polipéptido del receptor canabinoide humano 1 se selecciona a partir del grupo que consta de las secuencias proporcionadas en SEQ ID Nos: 2-15.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual dicha forma activada y potenciada de un anticuerpo están en forma de mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual dicha forma activada y potenciada de un anticuerpo está en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 impregnadas en un portador sólido.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual la forma activada y potenciada de un anticuerpo para un receptor canabinoide humano es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la cual dicha forma activada y potenciada de un anticuerpo para un receptor canabinoide humano es un anticuerpo policlonal.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual el anticuerpo para el receptor canabinoide humano se prepara mediante diluciones centesimales sucesivas junto con agitación de cada dilución.

12. Uso de una composición de las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados.

13. El uso de la reivindicación 12, en el cual el medicamento se prepara para administrar dicha composición farmacéutica como una o dos formulaciones posológicas unitarias de una a cuatro veces al día.

14. El uso de la reivindicación 13, en el cual el medicamento se prepara para administrar dicha(s) formulación(es) posológica(s) dos veces al día.

15. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento destinado a alterar los parámetros antropométricos de un mamífero.

16. El uso de la reivindicación 15, en el cual el parámetro antropométrico es la circunferencia de la cintura.

17. El uso de la reivindicación 15, en el cual dicho parámetro antropométrico es la relación cintura-altura.

18. El uso de la reivindicación 15, en el cual dicho parámetro antropométrico es la relación cintura-cadera.

19. El uso de la reivindicación 16, en el cual la circunferencia de la cintura se reduce por lo menos 1%.

20. El uso de la reivindicación 16, en el cual la circunferencia de la cintura se reduce por lo menos 2%.

21. El uso de la reivindicación 16, en el cual la circunferencia de la cintura se reduce por lo menos 3%.

22. El uso de la reivindicación 16, en el cual la circunferencia de la cintura se reduce por lo menos 1 cm.

23. El uso de la reivindicación 16, en el cual la circunferencia de la cintura se reduce por lo menos 3 cm.

24. Uso de una composición farmacéutica de ias reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento destinado a reducir ia masa corporai de un mamífero.

25. E! uso de !a reivindicación 24, en ei cua! !a masa corporai se reduce por io menos 5%.

26. El uso de la reivindicación 24, en el cual la masa corporal se reduce por lo menos 10%.

5 27. El uso de la reivindicación 24, en el cual la masa corporal se reduce por lo menos 15%.

28. El uso de la reivindicación 24, en el cual la masa corporal se reduce en menos 15%.

29. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento destinado reducir el crecimiento de masa corporal de un mamífero.

30. El uso de la reivindicación 29, en el cual el crecimiento de masa corporal se reduce por 10 lo menos 10%.

31. El uso de la reivindicación 29, en el cual el crecimiento de masa corporal se reduce por lo menos 30%.

32. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar un medicamento destinado a facilitar la reducción del consumo de alimentos en un mamífero.

15 33. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende además la

forma activada y potenciada de un anticuerpo para la proteina S-100.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la cual el anticuerpo para la proteina S-100 es un anticuerpo para la totalidad de la proteina S-100.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la cual la totalidad de dicha 20 proteina S-100 consiste en la secuencia proporcionada en SEQ ID No: 16.

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la cual el anticuerpo para la proteina S-100 está en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 impregnadas en el portador sólido.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la cual el anticuerpo para la 25 proteina S-100 es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en la cual el anticuerpo para la proteina S-100 es un anticuerpo policlonal.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el anticuerpo para la proteína S-100 se prepara mediante diluciones centesimales sucesivas junto con agitación de cada dilución.

40. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 33 para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la adicción a sustancias psicoactivas.

41. El uso de la reivindicación 40, en el cual dicha sustancia psicoactiva es la nicotina.

42. El uso de la reivindicación 41, en el cual el medicamento está destinado a producir una mejoría estadísticamente significativa de la capacidad para tolerar el abandono del tabaquismo, medido con un análisis de datos de la prueba MPSS.

43. El uso de la reivindicación 41, en el cual el medicamento está destinado a producir una reducción estadísticamente significativa del hábito de fumar en pacientes con tabaquismo moderado, medido con la Prueba de Fagerstróm para dependencia de la nicotina.

44. El uso de la reivindicación 41, en el cual el medicamento está destinado a producir una reducción estadísticamente significativa del hábito de fumar en pacientes con fuerte adicción a la nicotina, según mediciones de la Prueba de Fagerstróm para dependencia de la nicotina.

45. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de pacientes que sufren de adicción a sustancias psicoactivas, habiéndose obtenido dicha composición proporcionando: a) una solución potenciada de un anticuerpo para el receptor canabinoide humano; y b) una solución potenciada de una forma activada y potenciada de un anticuerpo para la proteína S- 100, cada una de ellas preparada mediante dilución repetida consecutiva y agitación vertical múltiple de cada solución obtenida, de acuerdo con la tecnología homeopática, y después, o bien combinando las soluciones potenciadas mediante su mezclado o, alternativamente, impregnando una pasa portadora con dicha solución combinada o con las soluciones por separado.

46. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados, habiendo sido obtenida dicha composición proporcionando una solución potenciada de un anticuerpo para el receptor canabinoide humano, preparada mediante dilución repetida consecutiva y agitación vertical múltiple de cada solución obtenida, de acuerdo con la tecnología homeopática, e impregnando después opcionalmente una masa portadora con dicha solución.

47. El uso de la reivindicación 40, en el cual la adicción a la sustancia psicoactiva es a la nicotina.