Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular.

Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo,

la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del la distonía vegetativa vascular y sus síntomas.

Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular

Campo La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la óxido nítrico sintasa (NOS) y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.

Antecedentes Las distonías vegetativas vasculares [sinónimos: distonía neurocirculatoria, astenia neurocirculatoria, síndrome psicovegetativo, neurosis vegetativa, síndrome de disfunción vegetativa y síndrome plurietiológico caracterizado por una disfunción del sistema nervioso vegetativo (autónomo) ] son trastornos funcionales (es decir, que no son orgánicos) que afectan a la mayoría de los sistemas del organismo (principalmente el sistema cardiovascular) . La principal característica clínica de los individuos con distonía vegetativa vascular es la presencia de numerosas dolencias y una variedad síntomas y síndromes causados por las peculiaridades de una patogenia relacionada con las estructuras del hipotálamo. Los síntomas más frecuentes de la distonía vegetativa vascular son cardialgia, astenia, trastornos neuróticos, dolor de cabeza, trastornos del sueño, vértigo, trastornos respiratorios, taquicardia, sensación de frío extremo, paroxismos vegetativo-vasculares, temblores en las extremidades superiores, temblores internos, cardiofobia, mialgia, artralgia, inflamación de los tejidos, intermitencia cardíaca, sensación de calor en la cara, fiebre baja (pirexia) y desmayos.

Los síntomas vegetativos que son evidentes en el trastorno de la regulación del sistema vegetativo-vascular, el sistema respiratorio y otros sistemas del organismo también pueden formar parte de diversas enfermedades, como por ejemplo la hipertensión, los trastornos endocrinos y las enfermedades cardíacas isquémicas crónicas, entre otras. Por lo tanto, la distonía vegetativo-vascular y la distonía neurocirculatoria pueden identificarse en sujetos sobre la base de una sintomatología compleja típica de la disfunción somatomoría del sistema nervioso vegetativo.

Como parte de la compleja sintomatología de la distonía vegetativo-vascular, pueden distinguirse trastornos cerebrovasculares aislados por separado que se caracterizan por

dolores de cabeza, vértigos, zumbidos en la cabeza y los oídos, debilidad del aparato vestibular, tendencia a desmayarse y cinetosis. En el punto central de su evolución se encuentra la angiodistonia cerebral, cuya base patogénica es la desregulación del tono vascular del cerebro, de carácter hipertónico, hipotónico y mixto.

La cinetosis (sinónimos: mareo por movimiento, mareo al viajar por mar, por aire, en auto, etc.) es una enfermedad causada por el movimiento (del griego kynesis, movimiento) que se presenta por la acción en el cuerpo de movimientos de duración relativamente prolongada y aceleración variable. La cinecitosis se caracteriza por trastornos en la coordinación de movimientos, vértigo, náuseas, vómitos, palidez, sudores fríos, hipotensión y, con menor frecuencia, palpitaciones cardíacas. En casos graves, es posible que se observe depresión, astenia o disminución de la lucidez. Sin embargo, los síntomas de la cinetosis desaparecen una vez que cesan las aceleraciones. Cuando la gente se marea por el movimiento, diferentes receptores del aparato vestibular se inflaman; por esto, el cerebelo recibe impulsos que causan cambios en el tono de varios grupos musculares del cuello, la espalda y las extremidades, lo que da lugar al aspecto de asimetría en el tono muscular y en la coordinación de los movimientos musculares. El cuadro clínico de la cinetosis es más manifiesto en personas con hiperexcitabilidad del sistema nervioso simpático o parasimpático o del analizador vestibular.

Los ataques de vértigo (mareos) en gran parte se deben a cambios en la interacción funcional entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático con predominio de la función del sistema parasimpático. Estos cambios se acompañan de trastornos vasomotores en el oído interno con un aumento de la permeabilidad de las paredes vasculares y un posterior aumento en la cantidad de endolinfa en el aparato vestibular. El vértigo es un signo típico de un trastorno en el aparato vestibular. Puede tener diversos orígenes, como una disfunción del nervio vestibular y el sistema vestibular coclear, trastornos de la circulación sanguínea en el sistema vertebrobasilar o una patología del sistema nervioso central, entre otros. El vértigo como manifestación de la cinetosis se acompaña de otros trastornos vestíbulo-vegetativos entre los cuales se encuentran tres tipos de reacciones: vestíbulo-motoras (nistagmo y reacciones de desviación) , vestíbulosensoriales (excepto el vértigo, puede ser nistagmo —o reacción postrotacional— y movimientos de protección) y vegetativas (náuseas, vómitos, hiperhidrosis, taquicardia, sensación de calor, aceleración del pulso y aumento de la presión arterial) .

En el área se conoce el medicamento homeopático "AVIAMORE" (RU 2113230 C1, A61K 35/78, 1998) , basado en materia prima vegetal. Este medicamento se produjo para el tratamiento y la profilaxis del mareo por movimiento (cinetosis) en viajes aéreos,

marítimos o terrestres, pero en la mayoría de los casos su eficacia no es muy elevada.

También se conoce un medicamento neurotrópico que se elabora sobre la base de antisuero para la proteína S-100 específica del cerebro (RU 2156621 C1, A61K39/395, 27/09/2000) .

Existe una necesidad continua de nuevos productos farmacéuticos que tengan la eficacia terapéutica deseada para el tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.

El inventor de la presente solicitud de patente, el Dr. Oleg I. Epshtein, descubrió el efecto terapéutico de una forma extremadamente diluida de anticuerpos (o forma ultrabaja) potenciada por medio de la tecnología homeopática (forma activada-potenciada) . La patente de EE.UU. No. 7.582.294 incluye información sobre un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o la prostatitis por medio de la administración de una forma de anticuerpos activada homeopáticamente contra el antígeno prostático específico (PSA) . La patente de EE.UU. No. 7.700.096 presenta información sobre una forma de anticuerpos potenciada homeopáticamente contra la óxido nítrico sintasa endotelial.

La proteína S-100 es una proteína citoplasmática acídica fijadora del calcio que se encuentra predominantemente en la sustancia gris del cerebro, sobre todo en la glía y las células de Schwann. La proteína existe en varias isoformas homo o heterodiméricas compuestas por dos subunidades inmunológicamente distintas, alfa y beta. Se ha sugerido usar la proteína S-100 como complemento en el diagnóstico y evaluación de lesiones cerebrales y daños neurológicos causados por lesiones cerebrales, como en los accidentes cerebrovasculares. Véase Yardan et al., Usefulness of S100B Protein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Vol. 61, No. 3, marzo del 2011, que se incorpora al presente a modo de referencia.

Se ha demostrado que dosis ultrabajas de anticuerpos contra la proteína S-100 tienen actividad ansiolítica, antiasténica, antiagresiva, antipóxica, antiesquémica, neuroprotectora, nootrópica y de protección contra el estrés. Véase Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J Pharm Pharmacol. 2008, 60 (3) :309-16; Epshtein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail,

Pharmacol Biochem Behav., 2009, 94 (1) :37-42; Voronina T.A. et al., Capítulo 8.

Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. en “Animal models in biological psychiatr y ”, Ed. Kalueff A. V. N-Y, “Nova

Science Publishers, Inc.”, 2006, pp. 137-152, todos incorporados al presente documento a modo de referencia.

El óxido nítrico (NO) es una molécula gaseosa que, tal como se ha demostrado, actúa como mensajero en diversos procesos biológicos. El NO derivado del endotelio es una molécula clave en la regulación del tono vascular; su asociación con las enfermedades vasculares se ha reconocido desde hace mucho tiempo. El NO inhibe muchos procesos relacionados con la formación de placa aterosclerótica, incluyendo la adhesión... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica combinada que comprende a) una forma activadapotenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial.

2. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a la proteína S-100 bovina completa específica del cerebro.

3. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a la proteína S-100 bovina completa específica del cerebro, con las siguientes secuencias: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 o SEQ ID NO: 12 .

4. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa corresponde a NO sintasa completa.

5. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a NO sintasa humana completa.

6. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido.

7. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 fijadas en un soporte sólido.

8. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la

forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 fijadas en un soporte sólido.

9. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.

10. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 9, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a un anticuerpo policlonal.

11. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.

12. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 11, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a un anticuerpo policlonal.

13. Uso de la composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.

14. El uso de la reivindicación 13, en el cual el medicamento se prepara para administrar la composición farmacéutica combinada en una a dos formas posológicas de dosis unitarias y para administrar cada una de las formas posológicas de una a cuatro veces al día.

15. El uso de la reivindicación 14, en el cual el medicamento se prepara para administrar la composición farmacéutica combinada en una a dos formas posológicas de dosis unitarias y para administrar cada una de las formas posológicas dos veces al día.

16. Un método para preparar la composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en el que tanto la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro como la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la NO sintasa endotelial son preparadas por medio de diluciones consecutivas repetidas y agitación múltiple de cada solución obtenida, de conformidad con la tecnología homeopática, y posteriormente, o se combinan las soluciones potenciadas al mezclarlas o, alternativamente, se impregna la masa de un soporte con dicha solución combinada o con

las soluciones por separado.

17. El método de la reivindicación 16, en el que cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada dilución.

18. El método de la reivindicación 16, en el que la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada dilución.

LISTA DE SECUENCIAS

<110> Epshtein, Oleg Iliich

<120> Composiciones farmacéuticas combinadas y método de tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonia vegetativa-vascular

<130> 841-034-PCT

<140> PCT/IB2011/002378

<141> 2011-07-15

<150> RU2010130356

<151> 2010-07-21

<150> RU2011127052

<151> 2011-07-01

<150> RU2010130353

<151> 2010-07-21

<150> RU2011127058

<151> 2011-07-01

<160> 12

<170> BiSSAP 1.0

<210> 1

<211> 1205

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1. .1205

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 1 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15 Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala Thr Pro His 35 40 45 Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr Leu Thr Arg Pro 50 55 60

Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Leu Gly Ser

70 75 80

Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser Gln Gln Asp Gly Pro Cys 85 90 95 Thr Pro Arg Cys Cys Leu Gly Ser Leu Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln 100 105 110 Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln 115 120 125 Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly 130 135 140

Ser Gln Ala His Glu Glu Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala 145 150 155 160

Ser Thr Gly Thr Tyr His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala 165 170 175 Lys Gln Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp 180 185 190 Gly Lys Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu 195 200 205

Met Phe Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly 210 215 220

Asn Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg

225 230 235 240

Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr 245 250 255 Arg Gln Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 260 265 270 Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe 275 280 285 Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Ala Pro Glu Leu 290 295 300

Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro 305 310 315 320

Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala 340 345 350 Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn 355 360 365 Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys 370 375 380

Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala 385 390 395 400

Ala Val Glu Ile Asn Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys 405 410 415 Val Thr Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His 420 425 430 Leu Asp Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala 435 440 445 Trp Ile Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln 450 455 460

Glu Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 465 470 475 480

Pro Trp Lys Gly Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys Lys 485 490 495 Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met 500 505 510 Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Ala Ser 515 520 525 Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe 530 535 540

Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val 545 550 555 560

Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe 565 570 575 Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu 580 585 590 Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His 595 600 605 Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu 610 615 620

Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser 625 630 635 640

Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu Gly Ser 645 650 655 Arg Ala Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg 660 665 670 Leu Glu Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp 675 680 685 Glu Leu Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala 690 695 700 Phe Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala

705 710 715 720 Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg 725 730 735 Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu 740 745 750 Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val Leu Ser Val 755 760 765 Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg 770 775 780

Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His 785 790 795 800

Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu 805 810 815 Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro Thr Glu Ser Val Ala Val Glu 820 825 830 Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg 835 840 845 Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe 850 855 860

Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser

865 870 875 880

Thr Leu Ala Glu Glu Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser 885 890 895 Gln Asp Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr 900 905 910 Leu Leu Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro 915 920 925 Leu Leu Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val 930 935 940

Ser Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala 945 950 955 960

Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly 965 970 975 Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro Val Pro 980 985 990 Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Tyr 995 1000 1005 Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg 1010 1015 1020

Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys Gly Leu Gln 1025 1030 1035 1040

Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys Ser Gln Leu Asp 1045 1050 1055 His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe 1060 1065 1070 Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr 1075 1080 1085 Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg 1090 1095 1100

Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr

1105 1110 1115 1120

Met Ala Thr Ser Val Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu 1125 1130 1135

Gly Asp Met Glu Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg

1140 1145 1150

Asp Gln Gln Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr

1155 1160 1165

Gln Glu Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu

1170 1175 1180

Arg His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro

1185 1190 1195 1200

Asp Thr Pro Gly Pro

1205

3

<210> 2

<211> 1203

<212> PRT

<213> Horno sapiens <220>

<221> SOURCE

<222> 1 . . 1203

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Homo sapiens"

<400> 2 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15 Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro 35 40 45 Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu 50 55 60

Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Val Gly Ser Ile Thr 65 70 75 80

Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro 85 90 95 Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg 100 105 110 Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg 115 120 125 Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly Ser Gln 130 135 140

Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr 145 150 155 160

Gly Thr Tyr Gln Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln 165 170 175 Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys 180 185 190 Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe 195 200 205 Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu 210 215 220

Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp

225 230 235 240

Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln 245 250 255 Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu 260 265 270 Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val 275 280 285 Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro Glu Leu Phe Leu 290 295 300

Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro Thr Leu 305 310 315 320

Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val

325 330 335 Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro 340 345 350 Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys 355 360 365 Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp 370 375 380 Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val

385 390 395 400 Glu Ile Asn Val Ala Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr 405 410 415 Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu 420 425 430 Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 435 440 445 Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 450 455 460

Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 465 470 475 480

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495 Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510 Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525 Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540

Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser 545 550 555 560

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575 Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu 580 585 590 Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser 595 600 605 Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser 610 615 620

Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly 625 630 635 640

Ala Leu Gly Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu Gly Ser Arg Ala 645 650 655 Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu 660 665 670 Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 675 680 685 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln 690 695 700

Ala Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 705 710 715 720

Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr Arg 725 730 735 Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu Ile His 740 745 750 Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser Val Glu Asn 755 760 765 Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg Leu Asp 770 775 780

Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His Ile Gly 785 790 795 800

Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg 805 810 815 Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu Pro Val Ala Val Glu Gln Leu 820 825 830 Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro 835 840 845 Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp 850 855 860

Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu 865 870 875 880

Ala Glu Glu Pro Arg Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp 885 890 895

Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu 900 905 910 Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 915 920 925 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser 930 935 940

Ala Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 945 950 955 960

Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val Cys 965 970 975 Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro Cys Phe 980 985 990 Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Ser Leu Pro 995 1000 1005 Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Gly Phe 1010 1015 1020

Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys Gly Leu Gln Pro Thr

1025 1030 1035 1040

Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu 1045 1050 1055 Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg 1060 1065 1070 Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val 1075 1080 1085 Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu 1090 1095 1100

Cys Leu Glu Arg Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala 1105 1110 1115 1120

Thr Asn Val Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp 1125 1130 1135

Met Glu Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln

1140 1145 1150

Gln Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu

1155 1160 1165

Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln

1170 1175 1180

Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr

1185 1190 1195 1200

Asn Ser Pro

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1..4

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 3 Pro Trp Ala Phe <210> 4

<211> 4

<212> PRT

<213> Bos taurus

<220>

<221> SOURCE

<222> 1..4

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 4 Gly Ala Val Pro <210> 5

<211> 21

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1 .. 21

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 5 Arg His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Asp Thr Pro Gly Pro <210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1 .. 12

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 6

Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro Asp Thr Pro Gly Pro 1 5 10

<210> 7

<211> 11

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1 .. 11

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 7 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1 5 10

<210> 8

<211> <212> <213> 20 PRT Bos taurus

<220> <221> <222> <223> SOURCE 1. .20 /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 8 His Leu 1 Thr Pro Arg Gly Ala 5 Gly Pro 20 Val Pro Trp Ala Phe 10 Asp Pro Pro Gly Pro 15 Asp

<210> <211> <212> <213> 9 92 PRT Bos taurus

<220> <221> <222> <223> SOURCE 1 .. 92 /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 9 Met Ser Glu Leu Glu Lys 1 5 Gln Tyr Ser Gly Arg Glu 20 Leu Lys Glu Leu Ile Asn 35 Lys Glu Gln Glu Val Val 50 Gly Asp Gly Glu Cys Asp 65 70 Ile Thr Thr Ala Cys His 85 Ala Val Val Gly Asp Lys 25 Asn Glu Leu 40 Asp Lys Val 55 Phe Gln Glu Glu Phe Phe Ala Leu Ile 10 His Lys Leu Ser His Phe Met Glu Thr 60 Phe Met Ala 75 Glu His Glu 90 Asp Lys Leu 45 Leu Phe Val Lys 30 Glu Asp Val Phe 15 Ser Glu Ser Ala His Glu Ile Asp Met 80

<210> <211> <212> <213> 10 92 PRT Horno sapiens

<220> <221> <222> <223> SOURCE 1 .. 92 /tipo molécula="proteina" /organismo="Homo sapiens"

<400> 10 Met Ser Glu 1 Gln Tyr Ser Leu Lys Glu 35 Lys Glu Gln 50 Leu Glu Lys 5 Gly Arg Glu 20 Leu Ile Asn Glu Val Val Ala Met Val Gly Asp Lys 25 Asn Glu Leu 40 Asp Lys Val 55 Ala Leu 10 His Lys Ser His Met Glu Ile Leu Phe Thr 60 Asp Lys Leu 45 Leu Val Lys 30 Glu Asp Phe 15 Ser Glu Asn His Glu Ile Asp

8

Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln 65 70 Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe <210> 11

<211> 94

<212> PRT

<213> Horno sapiens <220>

<221> SOURCE

<222> 1 .. 94

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Homo sapiens"

Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr 35 40 Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp

55 Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe 65 70 Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn <210> 12

<211> 94

<212> PRT

<213> Bos taurus <220>

<221> SOURCE

<222> 1 .. 94

<223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"

<400> 12 Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala 1 5 His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly

Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr 35 40 Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp

55 Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe 65 70 Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn 85 Met Glu Thr Leu Ile Asn Val Phe

Glu Phe Met Ala Phe Val Ala Met

75 80

Phe Glu His Glu

90

<400> Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala 1 5 His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly

10 15

Asp Lys Tyr Lys Leu Ser Lys Lys

25 30

Glu Leu Ser Gly Phe Leu Asp Ala

45

Lys Val Met Lys Glu Leu Asp Glu

60

Gln Glu Tyr Val Val Leu Val Ala

75 80

Phe Phe Trp Glu Asn Ser

90

Met Glu Thr Leu Ile Asn Val Phe 10 15 Asp Lys Tyr Lys Leu Ser Lys Lys

Glu Leu Ser Gly Phe Leu Asp Ala 45 Lys Val Met Lys Glu Leu Asp Glu 60 Gln Glu Tyr Val Val Leu Val Ala 75 80 Phe Phe Trp Glu Asn Ser 90