Composición cosmética y/o dermatológica que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la farnesil-pirofosfato sintasa.

Composición tópica dermatológica que comprende:

- al menos un inhibidor de hidroximetilglutarilo-coenzima A (HMG-CoA) reductasa,

y

- al menos un inhibidor de la farnesil pirofosfato sintasa,

para su uso en el tratamiento de trastornos cutáneos y/o del cabello seleccionados entre el grupo que comprende el envejecimiento cutáneo prematuro patológico y/o el envejecimiento mio-lipo-cutáneo prematuro patológico.

Composición cosmética y/o dermatológica que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la farnesil-pirofosfato sintasa.

Campo técnico La presente invención se refiere a una composición cosmética y/o dermatológica para su uso en el tratamiento de trastornos cutáneos y del cabello.

En la siguiente descripción, las referencias entre paréntesis (X) se refieren a la lista de referencia al final de los ejemplos.

Técnica anterior

El núcleo de las células eucariotas se define por una doble membrana perforada con poros, la envoltura nuclear, que controla los intercambios moleculares entre los dos compartimentos nuclear y citoplasmático. Esta envoltura aísla parcialmente el contenido del núcleo, es decir, el material genético y toda la maquinaría enzimática requerida para las funciones del genoma nuclear.

La envoltura nuclear consiste en 2 membranas concéntricas, la membrana externa, continua con el retículo endoplasmático, y la membrana interna. La última se bordea sobre la cara interna de la misma por una red fibrilardensa denominada la lámina nuclear. Ésta es una red proteica que consiste sustancialmente en polímeros de láminas y proteínas asociadas. En los vertebrados, se identifican dos subclases de láminas: láminas de tipo A (láminas A y C) , y láminas de tipo B (láminas B1, B2 y B3) , todas las cuales participan en el desarrollo de la lámina. La última es mantiene en su sitio por asociación con otras proteínas fijadas a la membrana interna de la envoltura nuclear (para una revisión, véase Gruenbaum y col., 2005 (19) ) .

Las láminas son proteínas en forma de filamentos que pertenecen a la familia de los filamentos intermedios (tipo V) cada uno de los cuales tiene una estructura común: un segmento corto globular N-terminal (cabeza) separado de otro segmento globular C-terminal (cola) por un dominio central largo dividido en varias hélices alfa (dominio bastón) . La cola globular contiene, en particular, una señal de localización nuclear (NLS) que permite el direccionamiento al núcleo después de la síntesis. El dominio central permite la asociación de dos moléculas de lámina paralelas y su organización en filamentos, a través de la asociación de los dímeros "cabeza-cola". Esta estructura les confiere unas propiedades mecánicas muy resistentes.

Únicamente la lámina A y las láminas B experimentan una maduración después de la síntesis de un precursor (para una revisión, véase Gruenbaum y col., 2000 (20) ) . La lámina C se sintetiza directamente en su forma madura.

El precursor de la lámina A y las láminas B termina en un motivo CaaX característico (C es una cisteína, a un aminoácido con una cadena alifática no cargada y X es cualquier aminoácido, que en este caso es metionina (para una revisión, véase Lévy & Cau 2003 (29) ) .

El motivo CaaX C-terminal permite la unión de un ácido graso (generalmente un ácido graso en C15, farnesilo) , gracias a una farnesil transferasa. Esta prenilación (el motivo farnesilo obtenido a partir de una unidad alifática básica en C5 denominada isopreno) permite que las prelaminas se inserten en la membrana del retículo endoplasmático después de su síntesis en el citosol. Experimentan los efectos en las mismas de una endoproteasa, que se inserta en la membrana de la envoltura del retículo y cuyo sitio activo es citosólico. La endoproteasa específica de la prelamina A es Face1 (o ZMPSTE24, metalo-proteasa de cinc STE24 homóloga de levadura) , mientras que Face2 (o Rce1, enzima convertidora de ras) es específica de las prelaminas B. Estas enzimas catalizan la hidrólisis de la unión peptídica entre la cisteína y el siguiente aminoácido (alifático) , acortando las prelaminas de 3 aminoácidos. El extremo carboxilo de la cisteína farnesilada se reconoce entonces por una isoprenilcisteína-carboximetil transferasa (ICMT) , que fija un grupo metilo al mismo a través de esterificación.

Únicamente la maduración de la prelamina A se sigue únicamente de una segunda escisión endoproteolítica a través de Face1, que libera un farnesil-péptido de 15 aminoácidos y la lámina A madura. Esta lámina A, que ya no contiene el ácido graso, se vuelve soluble, se importa en el núcleo gracias a su señal de localización nuclear, y se localiza en la propia lámina nuclear, así como en el resto del compartimento nuclear, formando así un verdadero esqueleto nuclear (Gruenbaum y col., 2005 (19) ) . Por otro lado, en el extremo C-terminal, la cisteína de la lámina B madura siempre se farnesila y se esterifica por metilo. Por lo tanto, permanece insertado en la membrana de la envoltura del retículo, y después en la cara nucleoplasmática de la envoltura nuclear, por lo tanto su localización exclusiva en la lámina nuclear, bajo la membrana interna de la envoltura nuclear donde se ancla.

El término prenilación se entiende como la unión al grupo tiol de una cisteína de una cadena farnesilo de 15 átomos de carbono, que después se denomina como farnesilación, o de una cadena geranil-geranilo de 20 átomos de carbono, que después se denomina como geranil-geranilación (Reid y col., 2004 (39) ) , o incluso de cualquier otro derivado de isopreno.

La etapa de farnesilación, que se cataliza por la farnesiltransferasa (FTasa) , que reconoce la secuencia consenso Cterminal (CaaX) , fija preferiblemente un grupo farnesilo sobre el resto cisteína del motivo.

La geranilgeranilación es la fijación por la geranilgeranil-transferasa (GGTasa) de un grupo geranilgeranilo sobre el resto cisteína del motivo.

Los ácidos grasos se obtienen a partir de la ruta de biosíntesis, que se usa por las células para fabricar colesterol, esteroides, el hemo en hemoglobulina y ubiquinonas (Hampton y col., 1996 (20) ) .

La familia de las proteínas preniladas comprende aproximadamente 300 miembros en el genoma humano, la mayoría de las cuales pueden identificarse por el motivo CaaX C-terminal (Reid y col., 2004 (39) ) . Las proteínas de las familias Ras, Rho, Rab (Leung y col., 2006 (28) ) , ciertas proteínas que proporcionan una función de importancia hacia la mitocondria (HDJ2) , y algunas proteínas mitóticas (CENPE, CENPF) están en particular preniladas (Winter-Vann & Casey 2005 (51) ) . En general si, en el motivo CaaX, X es una serina, una metionina, una cisteína, una alanina o un glutamato, el isoprenoide preferiblemente injertado es farnesilo. Si X es una leucina, el reconocimiento del motivo CaaL se producirá preferiblemente a través de la GGTasa, que catalizará la transferencia de un grupo geranilgeranilo (Basso y col., 2006 (1) ) . Es probable que otros grupos derivados de isopreno también puedan estar fijados a esta cisteína, a pesar de que no se describe en la bibliografía.

Existen tres genes de láminas en el hombre. El gen LMNA situado en 1q21.2-q21.3 (Wydner y col., 1996 (52) ) , produce las láminas A y C a modo de empalme alternativo. El gen LMNA consiste en 12 exones. El inicio del exón 1 codifica el extremo globular N-terminal común a las láminas A y C; el extremo del exón 1 y hasta el inicio del exón 7 codifica la porción helicoidal central; finalmente, los otros exones codifican el extremo globular C-terminal (Lévy & Cau 2003 (29) ) .

De hecho, el gen codifica diferentemente 4 productos empalmados, cuyas láminas C y la prelamina A son los 2 primarios (Lin & Worman 1993 (31) ) . La producción diferencial de las láminas A y C se realiza por el uso de un sitio de empalme alternativo del exón 10 del pre-mensajero, por lo que la lámina C se codifica por los exones 1 a 10 y la lámina A se codifica por los exones 1 a 9, los primeros 90 pares de bases del exón 10, y los exones 11 y 12 (lámina A-específicos) .

En consecuencia, los péptidos de la prelamina A y la lámina C son idénticos en los primeros 566 aminoácidos, conteniendo entonces los extremos C-terminal de las láminas C y de la prelamina A 6 y 98 aminoácidos específicos, respectivamente.

Las láminas de tipo B incluyen tres proteínas diferentes (Shelton y col., 1981 (43) ) : las láminas B1, B2 (las dos isoformas más representadas) y B3. El gen LMNB1 se sitúa en 5q23.3-q31.1 y comprende 11 exones que codifican la lámina B1 (Lin & Worman 1995 (30) ) . El gen LMNB2 se sitúa en 19p13.3 y codifica las láminas B1 y B3 a través de un mecanismo de empalme alternativo (Biamonti y col., 1992 (2) ) .

Las láminas de tipo B se expresan consecutivamente en todas las células de las primeras fases de desarrollo, mientras que las láminas de tipo A están ausentes en general de las células madre embrionarias (Stewart y col., 1987 (45) ) y se expresan en todas las células somáticas diferenciadas. Su expresión está sujeto... [Seguir leyendo]

1. Composición tópica dermatológica que comprende:

- al menos un inhibidor de hidroximetilglutarilo-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, y

- al menos un inhibidor de la farnesil pirofosfato sintasa,

para su uso en el tratamiento de trastornos cutáneos y/o del cabello seleccionados entre el grupo que comprende el envejecimiento cutáneo prematuro patológico y/o el envejecimiento mio-lipo-cutáneo prematuro patológico.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una molécula de la familia de las estatinas o una de las sales fisiológicamente aceptables de la misma.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina soluble en agua.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina liposoluble.

5. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 4, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que comprende atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina (o compactina) , fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, cerivastatina, pentostatina, rosuvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una de las sales fisiológicamente aceptables de los mismas.

6. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 5, en la que el inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa se selecciona entre el grupo que comprende una molécula de la familia de los aminobifosfonatos (NBP) o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el aminobifosfonato puede seleccionarse entre:

- ácido alendrónico o la forma iónica del mismo, alendronato;

- ácido clodrónico o la forma iónica del mismo, clodronato;

- ácido etidrónico o la forma iónica del mismo, etidronato;

- ácido ibandrónico o la forma iónica del mismo, ibandronato;

- ácido medrónico o la forma iónica del mismo, medronato;

- ácido neridrónico o la forma iónica del mismo, neridronato;

- ácido olpadrónico o la forma iónica del mismo, olpadronato;

- ácido pamidrónico o la forma iónica del mismo, pamidronato;

- ácido risedrónico o la forma iónica del mismo, risedronato;

- ácido tiludrónico o la forma iónica del mismo, tiludronato;

- ácido zoledrónico o la forma iónica del mismo, zoledronato;

- ácido 4-N, N-dimetilaminometano difosfónico o la forma iónica del mismo, dimetilaminometanodifosfonato;

- α-amino- (4-hidroxibencilideno) difosfonato.

8. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la que el inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es ácido zoledrónico o la forma iónica del mismo, zoledronato.

9. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 8, en la que la cantidad de inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es del 0, 001 al 0, 050 por ciento en peso de la composición cosmética y/o dermatológica.

10. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 9, en la que la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa es del 0, 010 al 0, 100 por ciento en peso de la composición dermatológica.

11. Composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 10, en la que la suma de la cantidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa y la cantidad del inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es del 0, 011 al 0, 150 por ciento en peso de la composición dermatológica.

12. Uso cosmético no terapéutico de una composición cosmética que comprende:

- al menos un inhibidor de hidroximetilglutarilo-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, y

- al menos un inhibidor de la farnesil pirofosfato sintasa,

para el tratamiento de trastornos cutáneos y/o del cabello seleccionados entre el grupo que comprende envejecimiento cutáneo y/o lipodistrofia.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una molécula de la familia de las estatinas o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina soluble en agua.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina liposoluble.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que comprende atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina (o compactina) , fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, cerivastatina, pentostatina, rosuvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una de las sales fisiológicamente aceptables de las mismas.

17. Uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 12 a 16, en el que el inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa se selecciona entre el grupo que comprende una molécula de la familia de los aminobifosfonatos (NBP) o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el aminobifosfonato puede seleccionarse entre:

- ácido alendrónico o la forma iónica del mismo, alendronato;

- ácido clodrónico o la forma iónica del mismo, clodronato;

- ácido etidrónico o la forma iónica del mismo, etidronato;

- ácido ibandrónico o la forma iónica del mismo, ibandronato;

- ácido medrónico o la forma iónica del mismo, medronato;

- ácido neridrónico o la forma iónica del mismo, neridronato;

- ácido olpadrónico o la forma iónica del mismo, olpadronato;

- ácido pamidrónico o la forma iónica del mismo, pamidronato;

- ácido risedrónico o la forma iónica del mismo, risedronato;

- ácido tiludrónico o la forma iónica del mismo, tiludronato;

- ácido zoledrónico o la forma iónica del mismo, zoledronato;

- ácido 4-N, N-dimetilaminometano difosfónico o la forma iónica del mismo, dimetilaminometanodifosfonato;

- α-amino- (4-hidroxibencilideno) difosfonato.

19. Uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 12 a 17, en el que el inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es ácido zoledrónico o la forma iónica del mismo, zoledronato.

20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en el que la cantidad de inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es del 0, 001 al 0, 050 por ciento en peso de la composición dermatológica.

21. Uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 12 a 20, en el que la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa es del 0, 010 al 0, 100 por ciento en peso de la composición dermatológica.

22. Uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 12 a 21, en el que la suma de la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa y la cantidad de inhibidor de la farnesilpirofosfato sintasa es del 0, 011 al 0, 150 por ciento en peso de la composición dermatológica.

23. Uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 12 a 21, en el que la composición cosmética comprende al menos uno de los compuestos seleccionados entre el grupo que comprende un tensioactivo, agente espesante, agente gelificante, conservante, humectante, emulsionante, perfume, silicona, agente quelante, antioxidante, tinte cosmético, fungicida, agente antibacteriano, agente formador de película, estabilizante, agente

tamponante, filtro UV, aglutinante y estabilizante de emulsión.

24. Uso como se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23, en el que la composición

cosmética está en forma de una crema, aerosol, gel, pomada, polvo, espuma, leche, complemento alimenticio o 5 producto administrable por vía oral.