Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio.

Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando tiene 5 miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl;

R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es CN, F, Cl o R6;

Ra es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl o R6;

Rb es H, F, Cl o R6;

R6 es alquilo (C1-C4) o alquiloxi (C1-C4), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Z1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl o R6; o (b) un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con R7 o R8, o ambos R7 y R8;

R7 está unido a un carbono del anillo Z1 y es seleccionado entre F, Cl, NR9R10, R6, cicloalquilo (C3-C8) o Het1;

R8 está unido a un nitrógeno del anillo Z1 y es seleccionado entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8) o Het1 "unido por un C";

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR11- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8); y

R9, R10 y R11 son seleccionados independientemente entre H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8); o, cuando Het1 está "unido por un N", R11 está ausente de ese átomo de nitrógeno.

Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que contienen los mismos, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son principalmente responsables de generar una rápida elevación del potencial de acción. De ese modo, los canales de sodio son esenciales para el inicio y la propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. La función adecuada y apropiada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. Por lo tanto, se piensa que la función anómala de los canales de sodio subyace en una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de trastornos heredados de los canales iónicos) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol, 61(1): 55-71 (24)).

En la actualidad existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia de VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias, Nav1.x (todos menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede subdividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo con tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).

El VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo con tetrodotoxina y se expresa preferentemente en neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de una diversidad de especies, incluyendo ser humano, rata, y conejo y muestra ~9 % de identidad de aminoácidos entre los genes humano y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un número cada vez mayor de evidencias sugiere que Nav1.7 puede desempeñar un papel principal en diversos estados de dolor, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La supresión del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción de los umbrales de dolor mecánico y térmico y a una reducción o eliminación de las respuestas de dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Nati Acad Sci USA, 11 (34): 1276-11 (24)). En los seres humanos, se ha mostrado que la protema Nav1.7 se acumula en neuromas, particularmente neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 83-1 (22)). Las mutaciones de obtención funcional de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han asociado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor urente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (24), y trastorno de dolor extremo paroxfstico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). Congruente con esta observación es el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia primaria (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 13: 429-433) y que la carbamazepina es eficaz en la reducción del número y la gravedad de los ataques en PEPD (Fertleman y col., Neuron.; 52(5):767-74 (26). Otra evidencia del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de mutaciones de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en informar de la asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado una diversidad de mutaciones diferentes que dan como resultado la pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col., Clin Genet.;71(4): 311-9(27), Ahmad y col., Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Los inhibidores de Nav1.7 son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor posquirúrgico; y tipos mixtos de dolor que implican las visceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.

Se conocen ciertos inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. De ese modo, el documento WO-A-25/13914 desvela derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento WO- A-28/118758 aril sulfonamidas y el documento WO-A-29/12242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Sin embargo, existe una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De forma ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el canal Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin el deseo de quedar unidos a ninguna teoría, se piensa que tal selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado a la afinidad del canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 1 veces, más preferentemente 3 veces, lo más preferentemente 1 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 mientras que se mantiene una buena potencia para el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferentes tendrían una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien desde el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables mientras que aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. No serían tóxicos y demostrarían pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos existirían en una forma física que sería estable, no higroscópica y fácil de formular.

Se han encontrado ahora nuevos inhibidores de Nav1.7 de sulfonamida.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando tiene 5 miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl;

R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl o -OCFI3;

R5 es CN, F, Cl o R6;

Ra es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl

o R6;

Rb es H, F, Cl o R6;

R6 es alquilo (C1-C4) o alquiloxi (C1-C4), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Z1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl o R6; o (b) un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opclonalmente sustituido con R7 o R8, o ambos R7 y R8;

R7 está unido a un carbono del anillo Z1 y es seleccionado entre F, Cl, NR9R1, R6, cicloalquilo (C^-Cs) o Het1;

R8 está unido a un nitrógeno del anillo Z1 y es seleccionado entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C^-Cs) o Het1 "unido por un C";

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR11- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende (a) uno o dos átomos de nitrógeno o, cuando tiene 5 miembros, (b) uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl;

R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es CN, F, Cl o R6;

Ra es fenllo opclonalmente sustituido con uno a tres sustituyeles seleccionados independientemente entre F, Cl o R6;

Rb es H, F, Cl o R6;

R6 es alquilo (C1-C4) o alquiloxi (C1-C4), cada uno opclonalmente sustituido con uno a tres F;

Z1 es (a) fenllo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados Independientemente entre F, Cl o R6; o (b) un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con R7 o R8, o ambos R7 y R8;

R7 está unido a un carbono del anillo Z1 y es seleccionado entre F, Cl, NR9R1, R6, clcloalqullo (C3-C8) o Het1;

R8 está unido a un nitrógeno del anillo Z1 y es seleccionado entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8) o Het1 "unido por un C";

Het1 es un monoheteroclcloalqullo saturado 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR11- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (Ci-C4)alquileno (Co-C4) y cicloalquilo (C3-C8); y

R9, R1 y R11 son seleccionados independientemente entre H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8); o, cuando Het1 está "unido por un N", R11 está ausente de ese átomo de nitrógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es un heteroarilo "unido por un C" seleccionado entre tiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F o Cl.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R1 es un heteroarilo "unido por un C" seleccionado entre tiazolilo o tiadiazolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con F.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R5 es CN, F o Cl.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Ra es fenilo, opcionalmente sustituido con R6

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Rb es H.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Z1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con R7 o R8, o ambos R7 y R8

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Z1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros "unido por un C" que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con R8

1. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Z1 es un heteroarilo "unido por un C" seleccionado entre pirazolilo y piridazinilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con R8

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que Z1 es un piridazinilo "unido por un C" o pirazolilo "unido por un C", estando dicho pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo o un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 4 miembros "unido por un C" que comprende un -Nalquilo (C1-C2) miembro del anillo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.

16. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el trastorno para el que está indicado un

inhibidor de Nav1.7 es dolor, preferentemente dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.