Procedimiento para la preparación de aripiprazol.

Procedimiento para la producción de aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de preparar y aislar una sal de adición de ácido oxálico de aripiprazol o un solvato de la misma y convertir la sal de adición de ácido oxálico o solvato de la misma en aripiprazol en forma libre aislado con menos del 0,

1% (p/p) de un compuesto de fórmula**Fórmula**

y opcionalmente convertir aripiprazol en forma libre en una sal farmacéuticamente aceptable de aripiprazol.

Procedimiento para la preparación de aripiprazol

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar aripiprazol en forma de una base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. También se refiere a un procedimiento para la purificación de aripiprazol usando una sal de adición de ácido oxálico de fórmula VIII y al uso de dicha sal de adición de ácido para preparar aripiprazol. El compuesto 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-d¡h¡dro-2(1H)-quinolinona y sus sales aceptables farmacéuticas se conocen según la DCI aripiprazol y son útiles en el tratamiento de trastornos mentales tales como esquizofrenia (véase por ejemplo Merck Index, 13a edición, artículo n.° 791).

El documento W02004083183 da a conocer el uso de clorhidrato de aripiprazol para preparar aripiprazol puro.

El documento W02004106322 da a conocer una sal de ácido oxálico de aripiprazol.

El documento W02006030446 da a conocer la preparación de forma B de aripiprazol a partir de sales de ácido de aripiprazol tales como el bromhidrato.

Se ha dado a conocer un procedimiento para la preparación de aripiprazol o sales aceptables farmacéuticas del mismo, por ejemplo en el documento EP-A-367141, que Implica la reacción de un compuesto de carboestirilo representado por la fórmula

en la que X y Z son iguales o son diferentes e indican cada uno un átomo de halógeno, o un grupo que es similar a grupos halógeno adecuados para experimentar una reacción de sustitución, para dar como resultado un derivado de carboestirilo de fórmula

II

con un compuesto de fórmula

Hl

IV

que entonces se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de piperazina de fórmula

V

para dar aripiprazol de fórmula

Cl

,C1

o

VI

H

La reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III no produce un compuesto IV puro debido a cantidades sustanciales de subproductos que resultan de reacciones de sustitución distintas de la reacción principal deseada. En particular, puede observarse habitualmente la formación de una impureza dimérica de fórmula

Vil

5 en cantidades sustanciales. Una impureza dimérica de fórmula Vil es difícil de eliminar del producto final deseado, aripiprazol, o de un compuesto intermedio de fórmula IV. Por ejemplo, se da a conocer una purificación de un compuesto de fórmula IV en el documento EP-A-367141 por medio de cromatografía sobre gel de sílice que se sabe que es lenta y cara y, por tanto, difícil de aplicar a escala industrial. En consecuencia, hay una necesidad de un procedimiento mejorado mediante el cual pueda prepararse aripiprazol y purificarse más fácilmente de impurezas 10 tales como un compuesto de fórmula Vil.

Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alto rendimiento y alta pureza por medio de una sal de adición de ácido oxálico de aripiprazol. El procedimiento de la presente invención puede aplicarse fácilmente y puede ampliarse a escala fácilmente, por ejemplo hasta una escala industrial.

15 La presente invención proporciona en un aspecto un procedimiento para la producción de aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de preparar y aislar una sal de adición de ácido oxálico de aripiprazol o un solvato de la misma y convertir la sal de adición de ácido o solvato de la misma obtenido en aripiprazol en forma libre. Opcionalmente, el aripiprazol en forma libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de aripiprazol. Las sales farmacéuticamente aceptables de aripiprazol incluyen las 20 sales mencionadas en el documento EP-A-367141 tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sal de sodio, potasio, calcio o magnesio de aripiprazol.

La sal de adición de ácido oxálico de aripiprazol es la de fórmula VIII tal como se define más adelante.

Un procedimiento para la producción de aripiprazol según la presente invención comprende las etapas de

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en la que X y Z son iguales o diferentes e indican cada uno un átomo de halógeno, o un grupo que es similar a grupos halógeno adecuados para experimentar una reacción de sustitución tal como un grupo alcanosulfoniloxilo 30 inferior, por ejemplo un grupo alcano (Ci-4)-sulfonilox¡lo, un grupo arilsulfoxilo o un aralquilsulfoniloxilo, para obtener un compuesto de fórmula

IV

en la que X indica lo mismo que en la fórmula III,

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV tal como se obtiene a partir de la etapa a) con un compuesto de

fórmula

HN

r~\

v

para obtener un compuesto de fórmula

VI

c) aislar el compuesto de fórmula VI tal como se obtiene en la etapa b) en forma de una sal de adición de ácido oxálico de fórmula

o un solvato de la misma, en la que Ac es ácido oxálico, y

d) convertir la sal de adición de ácido de fórmula VIII tal como se obtiene a partir de la etapa c) en un compuesto de fórmula VI para aislar aripiprazol en forma libre aislado con menos del 0,1% (p/p) de un compuesto de fórmula Vil que opcionalmente puede convertirse adicionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable de aripiprazol.

Si no se indica otra cosa en el presente documento, cualquier grupo alquilo incluye alquilo (Ci-s) tal como alquilo (Ci-e), por ejemplo alquilo inferior. Alquilo inferior o alcano inferior incluye alquilo (C-m) o alcano (C1-4) respectivamente, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o butilo. De manera similar, alcanol inferior incluye alcanol (C1-4) tal como etanol, iso-propanol o terc-butanol. El halógeno incluye un grupo flúor, bromo, cloro y yodo, preferiblemente un grupo bromo o cloro, más preferiblemente un grupo cloro. Cualquier arilo incluye arllo (Ce-is) sustituido o no sustituido, por ejemplo fenllo o naftilo. Aralquilo incluye un grupo arilo tal como se definió anteriormente unido a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente.

La etapa a), es decir la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo en condiciones conocidas para tal tipo de reacción, por ejemplo tal como se describe en el documento EP-A-367141.

La etapa de reacción b), es decir la reacción de alquilación de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V puede llevarse a cabo en analogía, por ejemplo según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se da a conocer en el documento EP-A-367141 o en el documento EP-A-226441. Sin embargo, preferiblemente, un compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V sin purificación previa. Por ejemplo el proceso de alquilación de la etapa b) puede realizarse en condiciones anhidras en presencia de una base, por ejemplo una amina terciarla o secundaria o un carbonato o hidrogenocarbonato alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio. La alquilación también se realiza de manera conveniente en presencia de un disolvente prótico, por ejemplo agua o un alcanol inferior en presencia de un carbonato alcalino o alcalinotérreo. En una realización preferida, X en los compuestos de fórmula IV representa bromo, yodo o cloro. Puede introducirse yodo en los compuestos de fórmula IV añadiendo una fuente de yodo, por ejemplo Nal o un yoduro de amonio cuaternario, a un compuesto de fórmula IV en la que X representa un halógeno diferente de yodo, por ejemplo cloro o bromo.

El compuesto de fórmula VI tal como se obtiene a partir de la etapa b) o bien se aísla o bien, preferiblemente, no se

aísla de la mezcla de reacción de la etapa b) antes de que se lleve a cabo la etapa c). Por ejemplo, un compuesto de fórmula VI tal como se obtiene en la etapa b) puede extraerse de una mezcla de reacción acuosa a un disolvente orgánico Inerte tal como se define a continuación y la formación de sal de la etapa c) se realiza tal como se describe a continuación en la etapa c).

Puede llevarse a cabo un aislamiento opcional de un compuesto de fórmula VI a partir de una mezcla de reacción de la etapa b) según métodos conocidos, por ejemplo mediante filtración.

La preparación de una sal de adición de ácido de fórmula VIII en la etapa c) puede llevarse a... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de preparar y aislar una sal de adición de ácido oxálico de aripiprazol o un solvato de la misma y convertir la sal de adición de ácido oxálico o solvato de la misma en aripiprazol en forma libre aislado con 5 menos del 0,1% (p/p) de un compuesto de fórmula

y opcionalmente convertir aripiprazol en forma libre en una sal farmacéuticamente aceptable de aripiprazol.

2. Procedimiento para la producción de aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de

10 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en la que X y Z son iguales o diferentes e indican cada uno un átomo de halógeno, o un grupo que es similar a 15 grupos halógeno adecuados para experimentar una reacción de sustitución, para obtener un compuesto de fórmula

en la que X indica lo mismo que en la fórmula III,

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV tal como se obtiene a partir de la etapa a) con un compuesto de fórmula

para obtener un compuesto de fórmula

c) aislar el compuesto de fórmula VI tal como se obtiene en la etapa b) en forma de una sal de adición de ácido de fórmula

VIII

5 o un solvato de la misma, en la que Ac es ácido oxálico, y

d) convertir una sal de adición de ácido de fórmula VIII tal como se obtiene en la etapa c) en un compuesto de fórmula VI para aislar aripiprazol en forma libre aislado con menos del 0,1% (p/p) de un compuesto de fórmula

que se convierte opclonalmente además en una sal farmacéuticamente aceptable de aripiprazol.

10 3. Procedimiento según la reivindicación 2, que no comprende ninguna etapa de purificación de un compuesto de

fórmula IV antes de hacerlo reaccionar con un compuesto de fórmula V.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 - 3, en el que se aísla aripiprazol en forma libre con menos del 0,05% (p/p) de un compuesto de fórmula Vil.

5. Procedimiento para la purificación de aripiprazol preparando una sal de adición de ácido de fórmula VIII tal como 15 se define en la reivindicación 2, aislando dicha sal de adición de ácido y convirtiéndola en aripiprazol en forma libre.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el aripiprazol aislado en forma libre es un aripiprazol que es sustancialmente puro en cuanto a forma cristalina, usando cristales semilla apropiados y que contiene menos del 0,1% de un compuesto de fórmula Vil.

7. Uso de una sal de adición de ácido de fórmula VIII según la reivindicación 2 en la preparación de aripiprazol.