Apósitos absorbentes con actividad analgésica.

Composiciones farmacéuticas que comprenden croscarmelosa de sodio,

ácido hialurónico y un fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido para el tratamiento tópico de lesiones exudativas de la pie, en donde la croscarmelosa representa al menos 90% p/p de la composición.

Descripción Apósitos absorbentes con actividad analgésica Campo de la invención La presente invención concierne a composiciones farmacéuticas absorbentes con actividad analgésica.

Las úlceras de la piel son heridas difíciles, sin una tendencia espontánea a sanar, que son causadas por más de 100 trastornos, los más comunes incluyen diabetes, enfermedad vascular y todos los trastornos que dejan al paciente postrado en cama. Las formas más comunes son las úlceras venosas, que representan el 75% de las úlceras de pierna; las úlceras asociadas con pie diabético, que conllevan a la amputación en el 15% de los casos; y las escaras, que afectan principalmente a los ancianos, y son causadas por inmovilidad y desnutrición. En lesiones crónicas, el exudado siempre está presente: este resulta de la permeabilidad vascular aumentada causada por la acción de las aminas vasoactivas liberadas en la reacción inflamatoria durante el proceso de reparación de tejidos, y refleja la medida en la que se altera la barrera endotelial. El propósito del exudado es limitar el proceso de la enfermedad, impedir la propagación de los microorganismos, e inhibir la acción de los antígenos nocivos por medio de un mecanismo autoinmune. La permeabilidad aumentada de la microcirculación, y por lo tanto la cantidad de exudado producido, es proporcional a la severidad del proceso inflamatorio: en el caso de las heridas crónicas, el estado inflamatorio prolongado conlleva a la inflamación neurogénica, que desencadena el dolor. El mismo cuadro se presenta es una forma aun más acentuada en el caso de las quemaduras, donde el daño metabólico a la microcirculación es significativo. En estas situaciones, por lo tanto, el control del dolor requiere fundamentalmente del manejo del exudado. Numerosas preparaciones están disponibles en el mercado para este propósito, en el intervalo de absorbentes simples en polvo a base de colágeno (Condress®) a productos más complejos, tales como ungüentos que contienen micropartículas de polímeros absorbentes (Cadesorb®) , o almohadillas esponjosas (Aquacel®) . El efecto en todos los casos es solamente absorber el exudado, pero esto no siempre es suficiente para eliminar el dolor de la lesión. Una almohadilla de espuma de poliuretano que contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroide en la forma de sal sódica (Biatain Ibu®) está disponible en el mercado como una alternativa a los analgésicos orales; luego de la aplicación la almohadilla libera el fármaco que, al estar en la forma de una sal, se disuelve; se libera muy rápido, pero se elimina igualmente rápido del lecho de la herida, esto significa que luego del efecto analgésico intenso inicial, esta actividad disminuye. Este apósito, al ser una almohadilla opaca, impide además que se revise el lecho de la herida, y tiene que removerse de forma mecánica con el fin de reemplazarlo, lo que puede causar lesiones adicionales cuando se remueve. Existe una fuerte necesidad de apósitos para lesiones supurantes de la piel los que son fáciles de aplicar, tienen una acción absorbente sustancial y preferentemente además curativa de la herida, y tienen un efecto analgésico prolongado. El Solicitante hizo frente a esta necesidad de crear la composición farmacéutica reivindicada en la presente invención; es un polvo, diseñado para administrarse como tal o en la forma de un aerosol seco, que realiza una acción absorbente muy marcada debido a la presencia de croscarmelosa de sodio, y tiene un efecto analgésico significativo realizado sinérgicamente por un NSAID en forma de ácido y un ácido hialurónico, al que se le atribuye el principal efecto curativo de heridas. La croscarmelosa de sodio (de aquí en adelante nombrada "croscarmelosa") es el derivado interno entrecruzado de la sal sódica de carboximetilcelulosa, y esta derivatización le da sus características especiales como un agente superdesintegrante. El entrecruzamiento reduce su solubilidad mientras que mantiene sin cambiar sus propiedades absorbentes, que es por lo que la croscarmelosa es muy usada en las formas farmacéuticas tales como tabletas y cápsulas. Luego de ingerirse esta absorbe agua, se hincha, causa que la forma farmacéutica se desintegre perfectamente, y permite al ingrediente activo ponerse en contacto con los fluidos biológicos. Los ejemplos del uso de CMCC se describen en WO2005/044236 y en el artículo de Choi H.G. y otros "Formulation and in vivo evaluation of omeprazole buccal adhesive tablet", Journal of Controlled Release, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 68, no.3, septiembre 2000, páginas 405-412. En la presente invención, el Solicitante sorprendentemente descubrió que la croscarmelosa puede usarse directamente sobre un lecho de herida para absorber el exudado que, según se expuso, representa el mayor problema en el manejo de la herida y la principal causa del dolor sentido por el paciente. Para hacer esta actividad analgésica aun más efectiva, el Solicitante combinó la croscarmelosa con un NSAID ácido, que por lo tanto tiene grupos de carboxilo libres, tal como el diclofenaco. Los NSAID similares al diclofenaco tiene un efecto antiinflamatorio y analgésico, y se usan ampliamente no solo en muchos trastornos osteoarticulares sino además como analgésicos, que se activan además a nivel local. Se conocen de la materia anterior numerosas composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas igualmente numerosas para la administración de los NSAID, en el intervalo de las tabletas clásicas para uso oral a ámpulas inyectables y formas para aplicación tópica tales como cremas, hidrogeles, espumas, y parches medicados. Debe notarse que las formas tópicas se diseñan para la aplicación a la piel sana. La característica común de esta variedad farmacéutica es la presencia de un fármaco antiinflamatorio, siempre en la forma salina debido precisamente a que está más biodisponible luego de ponerse en contacto con los fluidos biológicos; solo como ejemplo, uno de los NSAID más ampliamente usado, el diclofenaco, es altamente soluble en agua (25 mg/ml) cuando se salinifica y pobremente soluble en solución salina (0.03 mg/ml) en su forma de ácido. En el caso de la administración oral, la salinificación tiene el propósito adicional de reducir el efecto irritante sobre la mucosa gástrica.

Sin embargo, el Solicitante descubrió inesperadamente, y demostró posteriormente, que el uso de un NSAID

(diclofenaco o similar) en su forma de ácido, que es por lo tanto poco soluble en agua, permite que los apósitos sean para uso tópico los que tienen una acción analgésica efectiva, prolongada, y eliminan los efectos secundarios causados por la administración sistémica continua requerida en el caso de lesiones crónicas de la piel. Las composiciones reivindicadas en la presente contienen además un porcentaje de ácido hialurónico. Los efectos biológicos múltiples del HA, asociados principalmente con su naturaleza química, son bien conocidos: es un heteropolisacárido, y por lo tanto un polímero, que puede tener una amplia variedad de pesos moleculares (MW) que usualmente corresponden a efectos biológicos diferenciados. El término MW significa el peso molecular promedio ponderado, calculado por el método de la "viscosidad intrínseca" (Terbojevich y otros, Carbohydr Res, 1986, 363-377) , y es a esto a lo que nos referimos en la presente invención siempre que hablamos de MW promedio. El ácido hialurónico usado aquí mejora el efecto absorbente de la croscarmelosa, realiza una importante acción curativa de heridas, lo que es particularmente deseable en composiciones a aplicarse a lesiones abiertas, y actúa sinérgicamente con el diclofenaco (o los otros NSAID usados) en el manejo del dolor. Las composiciones reivindicadas en la presente invención por lo tanto van más allá del estado de la materia, al proporcionar un polvo fino o aerosol seco con un efecto analgésico prolongado para el tratamiento de lesiones dolorosas, exudativas de la piel agudas y/o crónicas. Descripción detallada de la invención La presente solicitud de patente describe y reivindica composiciones farmacéuticas en la forma de un polvo fino o aerosol seco, las que poseen:

1. alta capacidad absorbente

2. una actividad analgésica significativamente superior que la de los estándares en el mercado (48 vs. 24 horas)

3. acción curativa de heridas y consiste en:

A. croscarmelosa de sodio, en donde la croscarmelosa representa al menos 90% p/p de la composición;

B. un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) en forma de ácido, específicamente uno que tiene grupos de carboxilo libres C. ácido hialurónico.

Dichas composiciones pueden contener además sustancias farmacológicamente activas y/o excipientes de varios tipos considerados necesarios para los propósitos de la... [Seguir leyendo]

1. Composiciones farmacéuticas que comprenden croscarmelosa de sodio, ácido hialurónico y un fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido para el tratamiento tópico de lesiones exudativas de la pie, en donde la croscarmelosa representa al menos 90% p/p de la composición.

2. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido se selecciona del grupo que consiste en diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y 10 aceclofenaco.

3. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido es diclofenaco.

4. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio ponderado (MW) en el intervalo entre 130 y 230 kDa, preferentemente entre 145 y 210 kDa y aún con mayor preferencia entre 160 y 200 kDa.

5. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el ácido hialurónico tiene una concentración en el intervalo de 0.1 a 4% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente de 0.2 a 2% en peso con respecto al peso total de la composición.

6. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el diclofenaco tiene una concentración de 0.4 a 3% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente de 0.6 a 2.4%, aún con mayor preferencia de 0.8 a 1.2% en peso con respecto al peso total de la composición.

7. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la composición comprende croscarmelosa de sodio a una concentración en el intervalo de 90 a 99.5% en peso con respecto al peso total de la composición, ácido hialurónico con un peso molecular promedio ponderado de entre 160 y 200 kDa a una concentración en el intervalo de 0.2 a 2% en peso con respecto al peso total de la composición, diclofenaco como fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido a una concentración en el intervalo de 0.8 a 1.2% en peso con respecto al peso total de la composición.

8. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que contiene además una sustancia farmacológicamente activa con acción antiséptica, antimicrobiana o antifúngica.

9. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 8, en donde la sustancia antiséptica, antimicrobiana o antifúngica es plata metálica coloidal o metálica micronizada a la concentración de 1 a 5%, 40 preferentemente 2% en peso con respecto al peso total de la composición.

10. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 8, en donde la composición comprende croscarmelosa de sodio a una concentración en el intervalo de 90 a 99.5% en peso con respecto al peso total de la composición, ácido hialurónico con un peso molecular promedio ponderado de entre 160 y 200 kDa a una 45 concentración en el intervalo de 0.2 a 2% en peso con respecto al peso total de la composición, diclofenaco como fármaco antiinflamatorio no esteroide en forma de ácido a una concentración en el intervalo de 0.8 a 1.2% en peso con respecto al peso total de la composición y plata a una concentración igual a 2% en peso con respecto al peso total de la composición, dicha plata está presente en forma de metal micronizado.

11. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de polvo fino o un aerosol seco que contiene n-butano como propulsor.

12. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de polvo fino.

13. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso tópico en el tratamiento de lesiones exudativas de la piel.