Antagonistas del receptor CXCR4.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

**Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona de alquilo C1-4, ciano, -COR3, -CONR3R4 y heteroarilo, en donde

(a) dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), fluoroalcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), arilo C6-10, heteroarilo, -NR5AR5B, -alquil(C1-4)-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo(C1-4), -NR4C(O)-alquilo(C1-4), -NR4C(O)O-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo(C1-4) y -NR4S(O)2-fluoroalquilo(C1-4), y

(b) dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4;

X se selecciona de radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a R1 y el enlace marcado ** está unido a Y: **Fórmula**

Y se selecciona de radicales de fórmulas (H), (J), (K) y (M), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, un radical divalente fluoroalquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado ** está unido a R2:**Fórmula**

y n y m son cada uno independientemente 1 o 2;

R2 se selecciona de radicales de fórmulas (N)-(R) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a Y: **Fórmula**

y o y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;

Antagonistas del receptor CXCR4.

Introducción La invención se refiere a compuestos que son antagonistas de CXCR4, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicina, en particular para el tratamiento de afecciones que responden al antagonismo del receptor CXCR4, tales como el cáncer (incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma) , metástasis de cáncer, VIHfSIDA, neuropalía, neuropalía relacionada con el VIH, inflamación del cerebro, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización retiniana, y a métodos para prevenir, tratar o mejorar estas afecciones. Esta invención se refiere ademas al uso de compuestos que son antagonistas de CXCR4 para usar en procedimientos de aféresis de citoblastos incluyendo, por ejemplo, promover la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos y citoblastos progenitores, antes de recolección.

Antecedentes de la invención El CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G cuyo ligando endógeno natural es la citoquina SDF-1 (factor derivado del estroma 1) o CXCL 12. El CXCR4 se descubrió como un correceptor, con CD4, para la entrada de VIH-1 trópico para la linea de linfocitos T (X4) en linfocitos T. La manipulación del CXCR4 (en combinación con el factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF) ) ha demostrado mejorar el resultado de la movilización de hemocitoblastos (Broxmeyer et al., 2005) y de células progenitoras endoteliales (Pitchford et al., 2009) . La interacción CXCR4-SDF-1 también es un regulador principal del tráfico de citoblastos cancerosos en el cuerpo humano (Croker y Allan, 2008) y tiene una función clave en el avance y la metástasis de diferentes tipos de células de cancer en órganos con expresión alta de SDF-1 (Zlotnik, 2008) . En vista de estas importantes funciones biológicas mediadas por CXCR4, las moléculas pequeñas antagonistas del receptor CXCR4 son prometedoras como futuros productos terapéuticos para el trasplante de citoblastos y para el tratamiento de enfermedades tales como la retinopalía diabética, cáncer, VIH y SIDA.

Movilización de hemocitoblaslos Los hemocitoblastos o HSC se usan ampliamente en el tratamiento de canceres del sistema hematopoyético, p. el., el mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. La movilización y recolección de HSC pennite el uso de farmacos citotóxicos para matar las células tumorales en la médula ósea. Posteriormente, el sistema hematopoyético se puede reintroducir usando los citoblastos previamente recogidos.

Normalmente, los citoblastos y células progenitoras son atraídas y retenidas en la médula ósea por acción del SDF-1 generado localmente en el CXCR4 expresado por dichas células (véase, p. ej. Lapidot et al., 2005) . Los citoblastos usados en trasplante se pueden movilizar de los donanles (trasplante alogénico) o pacientes (trasplante autólogo) después de 4 o 5 dias de tratamiento con G-CSF. El G-CSF se usa en aproximadamente 70 por ciento de los trasplantes de hemocitoblastos (siendo el resto trasplantes de médula ósea y de cordón umbilical, Copelan, 2006) y actúa reduciendo la expresión de CXCR4 en los citoblastos y reduciendo los niveles de SDF-1 de la médula (Levesque et al., 2003) . El éxito en dichos tratamientos se basa en el éxito del reinjerto de los citoblastos aislados. Si no se aíslan suficientes citoblastos «5x106I1<g) entonces no es probable que el reinjerto tenga éxito y el paciente no será tratado. Múltiples días de tratamiento con G-CSF puede producir solo suficiente rendimiento en aproximadamente 50% de los casos. Ahora se usa el antagonista de CXCR4 Mozobil para aumentar la eficacia de la movilización, produciendo una tasa de éxito aproximada de 90%. Los autores de la invención prevén que una sola administración del antagonista de CXCR4, con un retraso de la movilización de solo unas horas, generará suficientes citoblastos para el trasplante eficaz (Devine el al., 2008) . Esperan que dichos citoblastos muestren mayor eficacia de reinjerto ya que no tendrán reducida la expresión de este receptor por el tratamiento con G-CSF.

Movilización de citoblastos no hematopoyéticos y células progenitoras Se ha visto un aumento en el SDF-1 plasmatico en una variedad de modelos incluyendo el infarto cardiaco (Kucia et al., 2004; Wojakowski el al., 2004) , accidenle cerebrovascular (Kucia el al., 2006) , daño hepalico (Halch el al., 2002) , daño renal, (Togel et al., 2005) , daño pancreático (Hess et al., 2003) , fracturas óseas (Sata et al., 2005) y daño pulmonar (Gomperts et al., 2006) . Se cree que el aumento de SDF-1 es producido por el daño tisular y que los gradientes de esta citoquina actúan para atraer citoblastos relevantes al sitio de la lesión. Esto sugiere una aplicación práctica de citoblastos terapéuticos para una amplia variedad de lesiones, las cuales son todas reguladas por la ruta de CXCR4JSDF-1 . Es interesante que Pitchford et al. (2009) mostraron que diferentes factores de crecimiento (VEGF, GCSF) administrados con antagonistas de CXCR4 producían la movilización de diferentes poblaciones de citoblastos sugiriendo que se podían usar combinaciones adecuadas de factores para aislar citoblastos para reparar tejidos específicos VIH y dolor asociado con el VIH

Hay una relación conocida entre el CCR5 y el VIH (Alkhatib et al ., 1996) . Los receptores CXCR4 y CCR5 actúan como cofactores de entrada para la infección por el VIH. Brevemente, la unión de la proteína gp120 del VIH a CD4 en la superficie de linfocitos CD4+ o macrófagos, expone un dominio en la proteína gp120 que entonces también se une al receptor CCR5 o CXCR4, antes de la inserción vírica en la membrana plasmática. Se ha mostrado que los antagonistas de CXCR4 reducen la infectividad de las cepas X4 de los virus (Fransen et al., 2008) , sugiriendo así que el uso de antagonistas de CXCR4 sería eficaz en tratamientos de la infección por el VIH, en especial en combinación con antagonistas de CCR5 tales como Maraviroc. La cepa X4 del VIH es la más patógena, y estas cepas tienden a predominar en las etapas finales de la infección cuando el dolor neuropático se convierte en un problema creciente para los pacientes. La neuropatía periférica dolorosa afecta a aproximadamente 50% de los pacientes de VIH. La proteína gp120 del VIH se une a CXCR4 y/o CCR5 que son expresados en células neuronales y gliales (Pardo et al, 2001; Oh et al., 2001) , produciendo daño axonal periférico (Melli et al, 2006) e iniciando una cascada neurotóxica dirigida por citoquinas que implica células gliales e inmunitarias (Herzberg y Sagen, 2001; Milligan et al, 2000, 2001) . La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) también puede producir neuropatía dolorosa (Dalakas et al, 2001) , pero se prevé que esta sea menos común al usar terapias mejoradas.

Por lo tanto, los autores de la invención esperan que antagonistas de CXCR4 muestren propiedades antivíricas tanto de potenciación de la cognición como de alivio del dolor neuropático, y se puedan administrar con otras terapias anti (retro) virales así como analgésicos tales como amitriptilina, duloxetina y opiáceos Dolor e inflamación Puesto que en la penetración de la barrera hematoencefalica por leucocitos y monocitos también influye el receptor CXCR4, los autores de la invención esperan que formas de inflamación cerebral y neurodegeneración (Bachis et al.,

J. Neuroscience, 2006, 26, 6771) sean viricamente inducidas o no, sean tratables por terapia con antagonistas de CXCR4 (Kohler et al., 2008; McAndless et al., 2008) . Igualmente, la expresión de CXCR4 en neuronas sensoriales primarias sugiere que los antagonistas de este receptor podrían actuar como analgésicos en el control del dolor (Oh et al., J. Neurosci. 2001, 21, 5027-35) . Además, la potente acción quimiotáctica de SDF-1 en células inflamatorias (Gouwy et al., Eur J Immuno/. 2011 , 41 , 963-73) , sugiere que los antagonistas de CXCR4 podrian servir como productos terapéuticos antiinflamatorios.

Neovascularización retiniana La neovascularización retiniana es una causa principal de ceguera en pacientes con diabetes y degeneración macular relacionada con la edad. El eje SDF-1fCXCR4 está fuertemente implicado en la neovascularización ocular y se ha sugerido como una diana para tratar la retinopalía diabética. El bloqueo del receptor CXCR4 previene el reclutamiento de células progenitoras endoteliales, esenciales para la formación de nuevos microvasos, que son parte de la patología de la retinopalía diabética (Lima e Silva et al., 2009) . Se espera que los efectos de los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

(1)

en donde R1

se selecciona de alquilo Cl-4, ciano, _COR3, _CONR3R4 y heteroarilo, en donde (a) dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3:5, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo CkB' fluoroalcoxl C1-tA aICOXI (Cl-4.talqUi!O (Cl -4) , fluoroalcoxl (Cl-4) -alquilo (Cl-4) , anlo Ce.10, heteroanlo, _NRSAR ,

R58

-alquil (Cl-4}-NR , -NR C (O) O-alquil~Ck-4) , -NR4CJO) -alquilo (Cl-4) , -NR4C (O) O-fluoroalquilo (Cl-4) ,

R5S

-NR4C (O) -fluoroalquilo (Cl-4) , -NR4C (O) NR R s, -C (O) NR , _C (O) R4, _C (O) OR4, -NR4S (Oh -alquilo (Cl-4) y -NR4 S (012-fluoroalquilo (CI-4) , y

(b) dicho alquilo Cl-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4:

X se selecciona de radicales de fórmulas (A) - (F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo Cl-4, alcoxi CI-4, fluoroalquilo Cl -4 y fluoroalcoxi CI-4, en donde el enlace marcado * esta unido a R1 y el enlace marcado u está unido a Y:

'v"'' (Y'' .'C (..

/-N /-N

(A) (B) (C)

·u '- (r" " (J"

N

N

(O) (E) (F)

Y se selecciona de radicales de fórmulas (H) , (J) , (K) Y (M) , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más suslituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, un radical divalente alquileno Cl-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, un radical divalente fluoroalquileno Cl -4 que foona un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi CI-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado *. está unido a R2:

('N/ _N:;Q> ..oÚ

._N-yJo .. r;I1 • H m[ ~ Jn N, ..

, .N ~

• m

\

(M) (H) (J) (K)

y n y m son cada uno independientemente 1 02;

R2

se selecciona de radicales de fórmulas (N) - (R) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo Cl-4, alcoxi CI-4, 30 fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi Cl-4, en donde el enlace marcado' esta unido a y .

, lrh _ ,

NR

·..'y (o (N) (O) (P) (R)

yo y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C, -6, cicloalquilo C3.5, cicloalquil (C3-5) -alquilo (C, ..¡) , heterociclilo, heterociclilalquilo (Cl"¡) , arilo Cs., o, heteroarilo, aril (CS.lO) -alquilo (Cl"¡) y heteroaril-alquilo (Cl"¡) , en donde

(i) dicho alquilo C'-6, cicloalquilo C3.5, heterociclilo o la parte de heterociclilo de dicho heterociclilalquilo (C, ..¡) , o la parte de alquilo C, -6 de dicho heterocidil-alquilo (C, ..¡) , aril (Cs.1O) -alquilo (C1..¡) o heteroarilalquilo (C, ..¡) , está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1..¡ y _NRSARsB, y

(ii) dicho arilo CS.lO o heteroarilo, o la parte de arilo CS.lO de dicho aril (Cs., o) -alquilo (C1..¡) o la parte de heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo (C, ..¡) , esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1..¡, alcoxi C1..¡, fluoroalquilo C1j y fluoroalcoxi C, ..¡, alcoxi (C1..¡) -alquilo (C1..¡) , fluoroalcoxi (C'1:alquilo (Cl-4) , _NRSARsB, -alquil (C, ..¡) NR AR5B, . -NR4C (O) O-alqUlIO (C~) , -NR4C (O) -alqUllo{C, ..¡) , -NR C{O) O-fluoroalqUllo{C, ..¡) , . NR4C{O)

R58

fluoroalqUllo (Cl"¡) , -NR4C (O) NR , _C (O) NRSARSB, -C (O) R4, -C (O) OR4, -NR4S (O) z_alqUllo (C, ..¡) y -NR4S (O) z-fluoroalquilo (C, ..¡) ;

R4, RSA Y R58 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C, ..¡ y fluoroalquilo Cl"¡,

o RSA Y RSB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C, ..¡, fluoroalquilo Cl..¡ y alcoxi C, ..¡,

o R3 Y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl"¡, fluoroalquilo Cl"¡ y alcoxi C, ..¡; y

R6 se selecciona de alquilo C, -6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5) -alquilo (C, ..¡) , heterocidilo, heterociclil-alquilo (C, ..¡) , aril (Ce_10) -alquilo (C, ..¡) y arilo Ge., o, en donde (iii) dicho alquilo C, _e, cicloalquilo C3.5, heterociclilo, o la parte de alquilo Cl_e de dicho heterociclilalquilo (C, ..¡) o aril (Cs., o) -alquilo (Cl"¡) , o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil -alquilo (Cl-4) esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C, -4, y

(iv) dicho arilo CS.lO o la parte de arilo CS.lO de dicho aril (Cs., o) -alquilo (C1..¡) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Cl"¡, alcoxi Cl"¡, fluoroalquilo Cl"¡ y fluoroalcoxi C, ..¡, alcoxi (Cl-4) -alquilo (C, ..¡) y fluoroalcoxi (Cl"¡) alquilo (C, ..¡) ;

R7 se selecciona de alquilo C'-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil (C3-5) -alquilo (C, ..¡) , heterocidilo, heterociclil-alquilo (C, ..¡) , aril (CS.l0) -alquilo (Cl"¡) y arilo Ce.l0 y

_NR1CAR, OB, en donde

(v) dicho alquilo C, -6, cicloalquilo C3.S, heterociclilo, o la parte de alquilo C, .6 de dicho heterociclilalquilo{C, ..¡) o aril (C6_1O) -alquilo{C, ..¡) , o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo{C, -4) esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4, y

(vi) dicho arilo Cs., o o la parte de arilo Ce., o de dicho aril{Cs., o) -alquilo (Cl"¡) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1..¡, alcoxi C'-4, fluoroalquilo Cl..¡, fluoroalcoxi C, ..¡, alcoxi (C, ..¡) -alquilo{C, ..¡) y fluoroalcoxi (Cl-4) -alquilo (C, ..¡) ;

R9

se selecciona independientemente de hidrógeno, cicloalquilo C3.S, alquilo Cl-6, y aril (CS.lO) -alquilo (C, ..¡) en donde cualquier resto alquilo o sistema de anillo de cicloalquilo o arilo CS.lO esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxi C1..¡; y

RICA Y R10B se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C, {I, en donde dicho alquilo C, {I esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1..¡,

o R10A

Y RIOB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4 y alcoxi Cl."; con la condición de que cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1, entonces R2 no es piperidina en donde p = 1, Y o = 2.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R' es CONR3R4 o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1, c, cicloalquilo C~5, alcoxi C'-4, fluoroalquilo C, .6, fluoroalcoxi Cl-4 y heteroarilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R4 es hidrógeno o metilo, y R3 se selecciona del grupo que consiste en:

(i) tetrahidropiranilo, isopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, imidazoliletilo, metoxietilo, N-metilimidazolilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-fluoroetilo, oxazolilmetilo, piridilmetilo, 2, 2-difluorometilo, tetrahidrofuranilo, metilo, etilo, n-o isopropilo, n-sec-° terc-butilo, ciclopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, metilfenilo, hidroxifenilo, tiazoloilmetilo, indolilo, metoxipropilo, tetrahidroisoquinolinilo, furilmetilpiridiletilo, tiazolilo, ciclopropilmetilo; o

(ii) piridilo opcionalmente sustituido con uno °más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C l-4, alcoxi C'-4, fluoroalquilo C, -4.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ·

(iii) un radical homopiperazina de fórmula (H) cuando n es 2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, un radical divalente alquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo C'-4 o un radical divalente fluoroalquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi Cl-4; o (iv) un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4, un radical divalente alquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo C'-4 o un radical divalente fluoroalquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi Cl-4.

5. Un compuesto según el grupo (iii) de la reivindicación 4, en donde R2 es un radical 4-piperidina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 1, un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y P es 2, un radical 1 , 4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2morfilin-3-ilo de fórmula (a) en donde W es 0 , estando dichos radicales 4-piperidina, 4azeplna, 1, 4-ciclohexilo y -CH2mOlfilin-3-ilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, alcoxi C l-4, fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi C'-4

6. Un compuesto según el grupo (iv) de la reivindicación 4, en donde R2 es un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y P es 2, un radical 1, 4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2molfilin-3-ilo de fórmula (a) en donde W es 0, estando dichos radicales 4-azepina, 1, 4-ciclohexilo y -CH2molfilin-3-ilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi C'-4

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (lA) :

(lA) 222

en donde Re es como se define en la reivindicación 1, y R' Y Rse seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1.6, alcoxi C'-4, alcoxi (C'.2}-alquilo (C'-4) , cicloalquilo C~, fluorocicloalquilo C~5, bencilo, alfa-metil-bencilo, y estando cualquiera del bencilo o alfa -metil-bencilo opcionalmente sustituido en el anillo con uno o dos sustiluyentes seleccionados de halógeno, alquilo C'-4, o alcoxi C'-4

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde R2' y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, y R6es isopropilo.

1O

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se selecciona del grupo que consiste en:

N- (Oxa n-4-ilmetil) -6-{4-[ 1- (propa n-2 -il ) piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida; N- (Oxan-4-il}-6-{ 4-[1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepan -1-il}piridina -2 -carboxamida; N -[3- ( 1 H-I midazol-1-il ) propil]-6-{4-[ 1- (propan-2il) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N -Etil-6-{4-[ 1- (propan-2-il) piperid in-4-il]-l , 4-d iazepa n-1il}piridina-2-ca rboxa mida; 6-{4-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}-N-propilpirid ina-2-ca rboxam ida; N- (2Metilpropil ) -6-{4-[ 1- (propan-2-il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-Butil-6-{4-[1- (propan-2il) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N- (2-Fluoroetil) -6-{ 4-[ l- (propan-2-il) piperid in-4-il) -1 , 4diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N- (2, 2 -Difluoroetil) -6-{4-[1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina2-carboxamida; 6-{4-[1 - (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- (2 , 2, 2-trifluoroetil) piridina-2-carboxamida; NC iclopropil-6-{4-[ l- (propa n-2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N- (2-Hidroxietil}-6-{ 4-[ 1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepan -1-il}piridina -2-ca rboxamida; N- (2-Cia noetil ) -6-{4-[ 1 - (propa n-2-il) piperidin-4-il]1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N- (2 -Metoxietil ) -6-{4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepa n-1-il}pirid ina2 -carboxamida; N- (3-Metoxipropil) -6-{ 4-[ l - (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4 -d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N-[2 (Dimeti lam ino ) etil) -6-{4- ( 1- (propa n-2 -il ) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N -Metil-N- (2metilpropil ) -6-{4-[1- (propan-2-il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-[ (3S ) -Oxolan-3-il]-6-{4-[1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepan -1-il}piridina-2-carboxamida; N-[ (3R }-Oxolan-3-il]-6-{4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin4-il]-1 , 4-diazepa n-1-il}pi rid ina-2 -ca rboxamida; N -[ (2R) -Oxola n-2 -ilmetil]-6-{4-[ 1- (propan-2 -il) piperid in-4-il]-l , 4diazepa n-1-il}piridina-2-ca rboxamida; 1-[ (6-{4-[ 1- (Propan-2 -il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid in-2-il) ca rbonil]-2 , 3dihidro-1 H-indol; 2-[ (6-{4-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}piridin-2-il) carbon il]-l , 2, 3, 4tetrahidroisoquinolina; N-Fen il-6-{4- ( 1 - (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1 -il}pirid ina-2 -carboxamida; N - (2H idroxifenil) -6-{4-[ 1- (propan-2 -il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-carboxa m ida; N- ( 4-Clorofen il) -6-{ 4-[ 1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan -1-il}piridina -2-carboxamida; N- ( 4-Metoxifenil) -6-{4-[ 1- (propan-2 -il) piperid in-4il]-l , 4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N- (4-Metilfenil) -6-{4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1iI}piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4 -d iazepan-1-il}-N- (piridin-2 -il) piridina-2 -ca rboxamida; 6-{4-[ 1- (Propan-2-il ) piperidin-4-il]-1 , 4-dia zepan-1-il}-N- (piridin-3-il) piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Propan-2il) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepan-l-il}-N- (pirid in-4-il) piridina-2 -carboxamida; 6-{ 4-[1- (Propan-2-il) piperid in-4-il]-l , 4diazepan-1-il}-N- ( 1 , 3-tiazol-2-il) piridina-2 -carboxamida; 6-{4-[ 1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- ( 1 , 3tiazol-5-il) pirid ina-2 -ca rboxamida; 6-{4-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin -4-il]-l , 4 -diazepa n-1-il}-N - (piridin-2 -ilmetil ) piridina-2carboxa mida; 6-{4-[1- (Propan-2 -il) piperidin -4-il]-l , 4-diazepan-1-il}-N- (pirid in-3-ilmetil ) piridina-2-carboxa mida; N -Metil6-{4-[l-{propa n-2-il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}-N- (piridin-3-ilmetil) pirid ina-2-ca rboxamida; 6-{4-[ 1- (Propan-2iI) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- (pirid in-4-ilmetil) piridina -2 -ca rboxamid a; N-[ (-Metil-1 H-imidazol-2 -il ) metil]-6-{4-[ 1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan -1-il}piridina -2-ca rboxamida; N- ( 1 , 3-0xazol-2 -ilmetil ) -6-{4-[l- (propan-2iI) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; 6-{4-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- (1 , 3tiazol-2 -ilmetil ) piridina-2 -carboxa mida; N- (Furan-2 -ilmetil ) -6-{ 4-[ l- (propan -2-il) piperid in-4-il]-l , 4-d iazepan-1-il}piridina2 -ca rboxamida; N- ( 1 , 3-0xazol-4-ilmetil) -6-{4-[ 1- (propan-2-il) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-l-il}piridina-2 -carboxa m ida; 6-{4-[ 1- (Propan-2-il ) piperidin-4-il]-1 , 4-dia zepan-1-il}-N- ( 1 , 3-tiazol-4-ilmetil) piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Propan-2il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-l -il}-N- (1 , 3-tiazol-5-ilmetil) piridina -2-carboxamida; N- (1, 3-0xazol-5-ilmetil) -6-{4-[1 (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepan -1-il}piridina -2-carboxamida; N -[2- ( 1 H-I midazol-1-il ) etil]-6-{4-[ 1- (propa n-2il) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Propa n-2-il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1 -il}-N-[2 (pirid in-2 -il ) etil) piridina-2 -carboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N- ( oxa n-4ilm etil) pirid ina-2 -carboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil) m etil]piperidin-4-il) -l , 4-d iazepan-l-il ) -N- (2, 2 , 2trifluoroetil ) piridina-2-carboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2-Clorofenil) metil]piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-l-il}-N- (3-metilbutil) pirid ina2 -ca rboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil]piperid in-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il ) -N- (2 -metoxietil) pirid ina-2 -carboxamida; 6 (4-{ 1-[ (2 -Clorofen il) metil]piperidin-4-il}-l , 4-d iazepa n-1-il ) -N-[ (2 R}-oxolan-2 -ilmetil]piridina-2 -carboxa m ida; 6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il) -l , 4-d iazepa n-l-il) -N- ( oxan-4-il) piridina-2-carboxa m ida; 6- (4-{1-[ (2Clorofe nil) melil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il ) -N- (piridina-3-il ) piridina-2 -carboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) melil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il ) -N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-l-il ) -N- (piridina-3-il metil) pirid ina -2-carboxamida; 6- (4-{1-[ (2Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-il ) -N- (piridina-4-il metil) pirid ina -2 -ca rboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) melil]piperidin-4-il}-l , 4-d iazepa n-1-il ) -N- ( 1 , 3-oxazol-2 -ilmelil) pirid ina-2 -carboxam ida; 6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il) -l , 4-d iazepa n-l-il) -N- ( 1 , 3-oxazol-4-ilmetil) pirid ina-2-ca rboxam ida; N- (Ciclopropilmetil) -6{4-[ 1- ( 1 , 3-d ifluoropropa n-2 -il ) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepan-l -il}piridina-2 -carboxa mida; N- (Ciclopropil metil) -6-[ 4- ( 1etilpiperidin-4-il}-1 , 4-diazepa n-1-il]piridina-2-ca rboxamida; N- (C iclopropilmetil ) -6-[4 - (l-propilpiperid in-4-il) -1 , 4diazepa n-1-il]piridina-2 -carboxa mida; N- ( Ciclopropilm etil ) -6-[4- ( 1-ciclopropilpiperid in-4-il ) -1 , 4-d iazepan-1-il]piridina-2carboxamida; N- (Ciclopropilmelil) -6-{4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; 6-[4- (1terc-Bu tilpiperidin-4-il}-1 , 4-diazepan -1-il]-N- ( ciclopropilmetil ) piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Buta n-2-il) piperid in-4-il]1 , 4-d iazepan-l-il) -N- ( ciclopropilm etil) pirid ina-2-ca rboxam ida; N- (C iclopropilmetil ) -6-{4-[1 - (penta n-3-il) piperidin-4-il]1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N- (Ciclopropil melil) -6-{4-[ 1- ( 1-f1 uoropropan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepanl -il}pirid ina-2 -ca rboxam ida; N- (Ciclopropilmetil ) -6-{4-[ 1- ( 1 , 1-d ifluoropropan-2 -il) piperid in-4-il]-l , 4-d iazepa n-l il}piridina-2-carboxamida; N- (Ciclopropilmetil) -6- (4-{1-[ (2S) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1il) piridina-2-ca rboxamida; N- (Ciclopropilmetil}-6-{ 4-[1- (4, 4, 4 -trifluorobutan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepa n-1-il}pirid ina2 -carboxamida; N- (Ciclopropilm etil) -6-{4-[ 1- (2 -metoxietil) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-l-il}piridina-2 -carboxa mida; 6-[4 (1-Ciclopenlilpiperid in-4 -il) -1 , 4-d iazepan-1-il]-N- ( ciclopropilmetil) piridina-2 -carboxa m ida; N- ( Ciclopropilmetil) -6-{4-[ 1 (2 -fluorociclopentil) piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N- (Ciclopropilmelil) -6- ( 4-{ 1-[ (1R) -1feniletil]piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-l-il) piridina-2-carboxa mida; N- (Ciclopropilmetil ) -6- (4-{1- ( (1 R}-1- (4

fluorofenil) etil) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il) pirid ina-2-ca rboxa m ida; N - (Ciclopropilmeti 1) -6- ( 4-{ 1-[ ( 1 R) -2 , 3-dih idro

1 H-inden-1-il]piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) piridina-2-carboxamida; N- (Ciclopropilmetil) -6- (4-{1 -[ (1 5 ) -2, 3-dihidro-1 H

inden-1-H) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il ) piridina-2-carboxamida; 6- (4-{1- ( (2R}-Butan-2-il) piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan

1-il}-N- (piridina-4-il) piridina-2 -carboxamida; 6- ( 4-{1-[ (25}-Butan-2 -il) pi peridin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) -N- (piridina-4

5 il) piridina-2-ca rboxamida; 6-[4- ( 1-terc-Butilpiperidin-4-il ) -1 , 4-d iazepa n-1-il]-N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxa mida; N

(Piridin-4-il ) -6- ( 4-{ 1-[ (2 R ) -1 , 1 , 1-trifluoropropa n-2 -il) piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) pirid ina-2-ca rboxamida; N- (Piridin

4-il}-6- (4-{1-[ (25) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il) piridina-2-carboxamida; 6-[4- (1

C iclopentilpiperid in-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-i I) -N- (pirid ina-4-il ) piridina-2 -carboxa m ida; 6- ( 4-{1 -[ (2

Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il ) -N- (2-metilpiridin-4-il ) piridina-2-carboxamida; 6- (4-{1-[ (2

1 O Clorofe nil) metil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-il ) -N- (2, 6-d imetilpiridin-4-il) piridina-2 -carboxa mida; N- (2-Metilpirid in-4-il)

6-{4-[1 - (propa n-2 -il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida ; N- (2, 6-D imetilpirid in-4-il) -6-{4-[ 1- (propa n

2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il) piridina-2 -carboxamida; N- (3-Metilpirid in-4-il ) -6-{4-[ 1 - (propa n-2-il) piperid in-4-il)

1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N- (Pirid in-3-ilmetil}-6- (4-{1-[ (25) -1 , 1, 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1, 4

diazepan-1-il) piridina-2 -carboxamida; N- (Pirid in-3-ilmetil) -6-{4-[ 1- ( 4, 4, 4 -triHuorobutan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan

15 1-il}pirid ina-2-carboxamida; N- (Piridin-3-ilmetil}-6-{4-[1- (1 , 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan

1-il}pirid ina-2 -carboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (1 R ) -1-F eniletil]piperid in-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il) -N- (pirid ina-3-ilmetil ) piridina-2

carboxamida; N-Butil-6- (4-{1-[ (25}-1, 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) pirid ina-2-carboxamida;

N- ( 1 , 3-T iazol-2 -il metil) -6- ( 4-{ 1-[ (25) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2 -H]piperid in-4-il}-1 , 4-d iazepan-1-il) piridina-2 -carboxa mida;

1-Metil-2- (6-{4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4 -il]-1 , 4-diazepan -1-il}piridina -2-il) -1 H-indol; 1-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-4

20 (6-{ 1 H-pirrolo[3, 2 -b ) piridina-2 -il}piridina-2 -il) -1 , 4-d iazepano; 1-[ 1- (Propan-2 -il) piperid in-4-H]-4- (6-{ 1 H-pirrolo[3, 2

c]piridina-2 -il}piridina-2 -il) -1 , 4-diazepano; 1-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-4- (6-{ 1 H-pirrolo[2 , 3-c ) piridina-2 -il}piridina-2

il) -1 , 4-d iazepa no; 1-[ 1- (Propa n-2-il ) pipe ridin-4-il) -4- (6-{ 1 H-pirrolo[2, 3-b ) pirid ina-2-il}pirid ina-2 -il}-1 , 4-diazepa no; 2- (6

{4-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}piridina -2-il}-1 H-indol; 1-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-4- (6-{1 H

pirrolo[2, 3-b ]pirid ina-3-il}piridina-2 -il}-1 , 4-diazepano; 3- (6-{4-[ 1- ( Propan -2-il) piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2

25 H) -1 H-indol; 2- (6-{4-[1 - (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1 -il}pirid ina-2-il) -1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-Metoxi-2- (6

{4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diaze pan -1 -il}pirid ina-2 -il}-1 H-indol; 5-Metoxi-2 - (6-{4-[ 1 - (propan-2 -il ) piperidin-4-il]

1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -il) -1 H-indol; 1- (6-{3H-lmidazo[4 , 5-c ) piridin -2-il}pirid in-2 -il ) -4-[ 1 - (propa n-2-il) piperidin-4-il)

1 , 4-d iazepano; 1-[6- ( 4-Metil-1 H-imidazol-2-il) piridina -2-il]-4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepano; 1 -[6- ( 4-Etil

1 H-imidazol-2 -il) piridina -2 -il]-4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-d iazepa no; 1-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-4-[6- ( 4

30 propil-1 H-imidazol-2-il) piridina -2-il]-1 , 4-diazepa no; 1-{6-[ 4- (Propan -2-il) -1 H-imidazol-2 -il) piridina-2 -il}-4-[1- (propan-2

H) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepano; 1-[6- ( 4-Ciclopropil-1 H-i midazol-2 -il ) piridina-2-il]-4-[ 1- (propa n-2-il) piperid in-4-il]-1 , 4

diazepano; 1-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-4-{6-[4- (trifluorometil) -1 H-imida zol-2 -il) piridina-2 -il) -1 , 4-d iazepano; 1-[6- (4

terc-Butil-1 H-imidazol-2-il) piridina-2-il) -4-[1- (propan-2-il) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepano; 1-[6- (4-Fenil-1 H-imidazol-2

H) piridina-2-H]-4-[1 - (propan-2-H) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- (4-Etil-1 H-imidazol-2-il) piridina-2-il]-4-{1 -[ (25) -1, 1, 1

35 trifluoropropan-2-il]piperid in-4-il}-1 , 4-d iazepano; 1-{ 1-[ (2 R }-Butan-2 -il) piperidin-4-il}-4-[6- ( 4-etil-1 H-imidazol-2

il) piridina-2-il]-1 , 4-d iazepa no; 1-[6- (4-terc-Butil-1 H-i midazol-2 -il) piridina-2-il]-4- ( 1-terc-butilpiperid in-4-il) -1 , 4

diazepano; 1-[6- (4, 5-Dimetil-1 H-i midazol-2 -il ) piridina-2 -il]-4-[ 1- (propan -2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa no; 1-[6- ( 5-Etil-4

metil-1 H-imidazol-2 -il) pi rid ina-2 -il]-4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- (4 , 5-Dietil-1 H-i midazol-2

il) piridina-2-il]-4-[ 1- (propa n-2-il) piperid in-4-il) -1 , 4-d iazepa no; 1-[6- ( 4-Ciclopropil-5-metil-1 H-imidazol-2-il) pirid ina-2-il]

40 4-[ 1- (propa n-2 -il ) piperid in-4-il) -1 , 4-diazepano; 1-[6- (4-C iclopropil-5-etil-1 H-im idazol-2 -il) piridina-2 -il]-4-[ 1- (propa n-2

iI) piperidin-4-il) -1, 4-diazepano; 1-[6- (5-Metil-4-propil-1 H-imidazol-2-il) piridina-2-il]-4-[1 - (propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4

diazepano; 1-[6- (4-Etil-1-m etil-1 H-imidazol-2 -il ) piridina-2-il) -4-[1- (prop an-2-il) piperid in-4-il) -1 , 4-d iazepano; N

(C iclopropilmetil) -3-meti 1-6-{4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-1 , 4-diazepan -1-il}pirid ina-2-ca rboxamida; N

(C iclopropilmetil) -6-{4-[ 1- (-metoxipropan-2 -il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N

45 (Ciclopropilmetil) -6-{4-[ 1- ( oxolan-3-il) piperidin-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2-ca rboxamida; 6-[4- ( 1-Bencilpiperid in-4

il) -1 , 4-d iazepa n-1-il) -N- ( ciclopropilmetil) piridina-2-ca rboxa mida; N- (Ciclopropil metil) -6- ( 4-{ 1-[ ( 4

fluorofenil) metil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il) piridina-2 -carboxamida; N- (Ciclopropilmetil}-6- ( 4-{ 1-[ (2

metilfen il) metil) piperidin -4-il}-1 , 4-diazepa n-1-il) pirid ina -2 -carboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofen il) metil]piperidi n-4-il) -1 , 4

diazepan-1-il) -N- ( ciclopropilmetil ) piridina-2 -carboxa mida; N - (Ciclopropilmetil) -6- ( 4-{ 1-[ (2-metoxifenil ) metil]piperid in-4

50 il}-1 , 4-diazepan-1-il) piridina-2-carboxamida; 6- (4-{1-[ (3-Clorofenil) metil) piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N

(ciclopropil metil) piridina -2 -ca rboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Cloro-4-fluorofenil) metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N

(ciclopropil metil) piridina-2-ca rboxamida; 6- ( 4-{1-[ (2 -Clorofenil) m etil]piperidin-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-il ) piridina-2

carboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N-etilpiridina-2 -carboxa m ida; N-Butil-6- ( 4

{1-[ (2-clorofen il) m etil) piperidin -4-il}-1 , 4-d iazepa n-1-il ) pirid ina-2-carboxamida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil ) metil]piperid in-4-il)

55 1 , 4-d iazepan-1-il) -N-[3- ( 1 H-imidazol-1-il) propil]pirid ina -2-carboxamida; 1-Metil-2- (6-{4-[ 1 - (propan-2-il ) piperidin-4-il]

1 , 4-diazepan-1-il}piridin-2-il) -1 H-1 , 3-benzodiazol; 2- (6-{4-[1 - (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2-il)

1 H-1 , 3-benzodiazol.

7. Fluoro-2- (6-{4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il}-1 H-1 , 3-benzodiazol;

7 -Metil-2- (6-{4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4 -il]-1 , 4-diazepan -1-il}piridina -2-il) -1 H-1 , 3-benzod iazol.

2. (6-{4-[ 1- (Propa n-2

il) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il) -6- (trifluorometil}-1 H-1 , 3-benzodiazol; 5, 6-Difluoro-2- (6-{4-[1 - (propan-2

60 iI) piperidin-4-il) -1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il) -1 H-1 , 3-benzodiazol; 5, 6-Dimetil-2- (6-{4-[1 - (propan-2-il) piperidin-4-il)

1 , 4-diazepan-1 -il}piridina-2-il) -1 H-1 , 3-benzodiazol; 6-Fluoro-2- (6-{4-[1 - (propan-2-il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1

il}piridina-2-il) -1 H-1 , 3-benzod iazol; 6-Metil-2 - (6-{ 4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il}-1 H-1 , 3

benzodiazol; 2- (6-{4-[ 1- (Propan-2-il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2 -il ) -1 H-1 , 3-benzodiazol-6-carbonitrilo; 6

Metoxi-2 - (6-{4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-1 , 4-diazepan -1 -il}piridina -2 -il) -1 H-1 , 3-benzod iazol.

2. (6-{4-[1 - (Propa n-2

65 iI) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il) -1 , 3-benzotiazol; 2- (6-{4-[1- (Propan-2-il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepan-1

il}piridina-2-il) -1 , 3-benzoxazol; 1-[6- ( 5-Metil-1 , 2 , 4-oxad iazol-3-il) piridin-2-il]-4-[ 1- (propan-2-il) piperid in-4-il]-1 , 4

diazepa no; 1-{1-[ (2R) -Buta n-2 -il]piperid in-4-il}-4-[6- ( 5-propil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) pirid in-2 -il]-l , 4-d iazepano;

trihidrocloruro de 1-[6- (5-Etil-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) pirid ina -2 -il]-4-[ l - (pro pan-2 -il) piperidin4-il]-l, 4-diazepa no; 1-[1

(Pro pan-2 -il) piperidin-4-il]-4-[6- (5-propil-1 , 2 , 4-oxad iazol-3 -il) piridina-2 -il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- (5-Butil-1 , 2 , 4-oxadiazol

3-il) pirid ina-2 -il]-4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepano; 1-{6-[5- (Propan-2 -il) -1 , 2, 4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2 -il}-4

5 [1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepa no; 1-[6- (5-terc-Butil-1 , 2, 4-oxad iazol-3-il) piridina-2 -il) -4-[ l - (propa n-2

il) piperid in-4-il]-l , 4-diazepano; 1-{6-[5- (2 , 2 -Oimetilpropil) -l , 2 , 4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2-il}-4-[1- (propan-2 -il) piperid in

4-il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- (5-Ciclopropil-l , 2, 4-oxad iazol-3-il) piridina-2 -il) -4-[1 - (propan-2 -il) pi perid in-4-il) -1 , 4-d iazepano;

1 -[6- (5~Ciclopentil-1, 2, 4-oxad iazol-3-il) piridina-2 -il) -4-[1 - (propan-2 -il ) piperid in-4-il) -1 , 4-d iazepano; 1-{6-[5-

(Metoximetil) -l , 2 , 4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2-il}-4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-l, 4-diazepano; 1-[6- (5-F en il-l , 2, 4

1 O oxadiazol-3-il ) piridina-2-il]-4-[1 - (propan-2-il) piperidin-4-il]-l , 4-d iazepano; letrahidrocloruro de 1-[1 - (Propan-2

iI) piperid in-4-il]-4-{6-[5- (piridina-2-il) -1 , 2 , 4-oxad iazol-3-il]piridina -2-il}-1, 4-diazepano; le1rahidrocloruro de 1-[1

(Propan-2-il) piperid in-4-il]-4-{6-[5- (piridina-3-il) -1 , 2, 4-oxadiazol-3-il]pirid ina -2-il}-1 , 4-diazepano; tetrah idrocloruro de 1

11- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]-4-{6-[5- (pirid ina-4-il) -1 , 2 , 4-oxad iazol-3-il) piridi na-2 -il}-l , 4-d iazepano; 1-[6- (2-Melil-2H

1 , 2 , 3, 4-tetrazol-5-il) pirid in-2 -il]-4-[ 1- (propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- (3-Ciclopropil-l , 2 , 4-oxad iazol-5

15 il) piridin-2 -il]-4-[1- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-l, 4-diazepano; 1-[6- (3-Fenil-1 , 2, 4-oxad iazol-5 -il) pirid in-2-il]-4-[1 - (propa n

2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepano; 1-[6- (5-Butil-l , 3-oxazol-2 -il) piridin-2 -il]-4-[1 - (propan-2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepano;

1-[6- (5-Ciclopropil-l , 3 , 4-oxad iazol-2 -il) piridin-2-il]-4-[ 1- (propan-2-il) piperidi n-4-il]-1 , 4-diazepa no; 1-[6- (4-Metil-1 H

pirazol-3-il ) piridin-2 -il]-4-[ l- (propan-2 -il) p iperidin -4-il]-1 , 4-d iazepa no; N- ( Ciclopropilmetil}-6-{7 -metil-4-[1- (propan-2

il) piperid in-4-il]-l , 4-diazepan-1 -il}pirid ina-2 -carboxa mida; 6-{7 , 7 -Oideuterio-4-[ l- (propa n-2-il) piperid in-4-il]-l , 4

20 diazepan-1-il}-N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxa mida; 6- ( 4-{1-[ (2R ) -Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 .

7. d ideulerio-1 , 4

diazepan-1-il) -N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxa mida; 6- ( 4-{1-[ (25 ) -Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 .

7. d ideulerio-1 , 4

diazepa n-l-il) -N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxamida; 6- (7, 7 -Oideuterio-4-{l-[ (25 ) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2 -il) piperidin

4-il}-1, 4-diazepan-l-il) -N- (piridina-4-il) piridina-2-carboxamida; 6-[4- (1-Ciclopenlilpiperidin-4-il) -7 , 7 -d ideulerio-1, 4

diazepa n-l-il]-N- (piridina-4-il ) piridina-2 -carboxa mida; 6- (4-{1-[ (2 -Clorofen il) m etil]piperidin -4-il}-7 .

7. d ideuterio-1 , 4

25 diazepan-1-il) -N- (piridin-4-il) pirid ina-2 -ca rboxamida; N- ( Ciclopropil metil) -6-{7 .

7. dideuterio-4-[ 1- (propan-2 -il) piperid in

4-il]-1 , 4-diazepa n-1-il}pi rid ina-2 -ca rboxamida; 6-{6-Metil-4-[ l - (propa n-2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepan-1-il}-N- (pirid in-4

il) piridina-2-ca rboxamida; N- (C iclopropil metil) -6-{6-hidroxi-4-[1- (propa n-2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepan-1 -il}piridina-2-

carboxa mida; N- (C iclopropilmetil) -6-{5-m etil-4-[1- (propan-2-il) piperidin -4-il]-1, 4-diazepan-1 -il}pirid ina-2-carboxamida;

6-{4-[3-Fluoro-l - (propa n-2 -il ) piperid in-4-i 1]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- (pirid in-3-ilmetil) pirid ina-2 -ca rboxamida; 6-{5, 5

30 O ideuterio-4-[ l - (propa n-2-il) piperid in-4-iIJ-l , 4-d iazepa n-1 -il}-N- (pirid in-4-il) piridina-2-carbox a mida; 6-{4-[3-Fluoro-1

(propan-2-il) piperidin-4-ilj-5 , 5-dideulerio-1 , 4-diazepan -1-il}-N- (piridin-4-il) piridina-2 -carboxa m ida; 6- (4-{1-[ (2 R) -Bulan

2-il]piperid in-4-il}-5 , 5-d ideuterio-1 , 4-diazepan-l-il) -N- (piridin -4-il) pirid ina-2-carboxamida; 6- ( 4-{1-[ (25 ) -Butan-2

il]piperid in-4-il}-5, 5-dideuterio-1 , 4-d iazepan-1 -il) -N- (pirid in-4-il) pirid ina -2-ca rboxamida; 6- (5, 5-0 ideuterio-4-{1-[ (25)

1, 1, 1-lrifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) -N- (piridin-4-il ) piridina-2-carboxamida; 6-[4- (1

35 Ciclopentilpiperid in-4-il) -5 , 5-d ideuterio-l , 4-d iazepan-1 -il) -N- (piridin-4-il ) piridina-2-carboxam ida; N- (Ciclopropil metil) -6

{5, 5-dideuterio-4-[ 1- (propan-2 -il ) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepan-l -il}pirid ina-2-carboxa mida; 6-{3-Metil-4-[ l - (propa n-2

iI) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N- (pirid in-4-il) piridina-2 -carboxamida; N- (Ciclopropilmetil}-6-{3-metil-4-[ l - (propa n-2

il) piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida ; 6-{5 , 5-0ideulerio -3-metil-4-[ l- (propan-2 -il) piperid in-4-il]-1 , 4

diazepa n-l-il}-N- (piridin-4-il) piridina-2-ca rboxamida; 6- (5, 5-0ideuterio-3-metil-4-{ 1-[ (25 ) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2

40 il]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il) -N- (pirid in-4-il ) piridina-2 -carboxamida; 6-{6-[ 1- (Propan-2 -il) piperid in-4-il]-3 , 6

diaza biciclo[3 _2.2) nona n-3-il}-N- (pirid in-4-il) piridina -2 -ca rboxamida; 6-{6-[3-Fluoro-1- (propan-2 -il) piperid in-4-il]-3, 6

diazabiciclo[3.2.2) nonan-3-il) -N- (piridin-4. il) piridina-2-carboxamida; N- (Ciclopropilmetil) -6-{6-[1- (propan-2-il) piperidin

4-il]-3, 6-diaza biciclo[3.2 .2]nonan-3-il}pirid ina-2-ca rboxam ida ; N- (C iclopropilmetil) -6-{3-[ 1 - (propa n-2-il) piperid in-4-il]

3, 6-d iazabiciclo[3. 2 .1]octan-6-il}piridina-2-carboxamida; 6- ( 4-{2 -[4- (Propa n-2-il) morfol in-3-il]etil}-1 , 4-diazepan-1 -il) -N

45 (pirid in-4-il ) piridina-2 -ca rboxa mida; 6- ( 4-{[ (2R ) -l -Metil-4- (propan-2 -il) piperazin-2 -il]metil}-1 , 4-diazepa n-1-il) -N- (piridin

4-il) pirid ina-2-ca rboxam ida; 6- ( 4-{ 1-[ (2-Cloro-4-fluorofenil) metil]piperid in-4-il}-5, 5-dideuterio-l , 4-diazepan-1 -il) -N

(pirid in-4-il ) piridina-2 -ca rboxa mida; 6- ( 4-{1-[ (2 -Clorofenil ) metil]piperid in-4-il}-5 , 5-dideuterio-1 , 4-diazepan-1-il) -N

(pirid in-4-il ) piridina-2 -ca rboxa mida; 6- ( 4-{ 1-[ (2 -Cloro-4-f1uorofenil) metil]piperidin-4-il) -7, 7 -d ideulerio-1 , 4-d iazepan-1-il )

N- (pirid in-4-il) piridina-2-carboxa mida; 6- ( 4-{1-[ (2 -Clorofenil ) metil] piperidin -4-il}-5, 5-dideuterio-3-metil-1 , 4-d iazepan-1

50 il) -N- (piridin-4-il) pirid ina-2 -ca rboxamida ; 6- (4-{ 1-[ (2 -Cloro-4-fluorofen il) metil]piperidin-4-il}-5, 5-dideuterio-3-metil-1 , 4

diazepan-1-il) -N- (piridin-4-il) pirid ina-2 -ca rboxamida; 6- (6-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil]piperidin -4-il}-3, 6

diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il ) -N- (piridin-4. il) piridina-2-carboxamida; 6- (6-{ 1-[ (2-Cloro-4-fluorofenil ) metil]piperidin-4-il)

3, 6-d iazabiciclo[3 _2_2]nonan-3-il) -N- (pirid in-4-il ) piridina-2 -carboxamida; 6-{4-[3-Fluoro-1 - (propan-2 -il) piperidin-4-il]

1 , 4-d iazepan-1 -il}-N- (pirid in-4-il) piridina-2-ca rboxamida; 6-{4-[3-Fluoro-1 - (propan-2-il) piperid in-4-il]-7 , 7 -d ideuterio-1 , 4

55 diazepan-l-il}-N- (piridin-4-il) pirid ina-2-ca rboxamida; 1 -[6- (4-C iclopropil-1 H-imidazol-2 -il) pirid in-2-il]-4-[3-fluoro-1

(propan-2 -il) piperidin-4-il]-1 , 4-diazepano; 1-[6- ( 4-Ciclopropil-5-metil-1 H-im idazol-2 -il) pirid in -2 -il]-4-[3-fluoro-l - (propa n

2-il) piperid in-4-il]-l , 4-d iazepa no; 1 - ( 1-C iclopentil-3-fluoropiperid in-4-il) -4-[6- (4-ciclopropil-5-metil-l H-imidazol-2

il) piridin-2 -il]-l , 4-diazepano; 6-{4-[2-Metil-l- (propan-2 -il) piperidin -4-il]-l , 4 -diazepa n-l-il}-N - (piridin-3-ilmetil ) piridina-2

carboxa mida; N- (Ciclopropilmetil ) -6-{4-[ (3R) -3-h idroxi-1- (propan-2 ~il ) pi peridin-4-il) -1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2

60 carboxa mida; N- (Ciclopropilmetil) -6-{ 1 0-[1 - (propan-2 -il) piperidin-4-il]-3, 1 O-d iazabiciclo[4 _3 _l]deca n-3-il}piridina-2

carboxa mida; 6- (1 O-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil) piperidin-4-i 1}-3, 1 O-diazabiciclo[ 4 _ 3_1]decan-3-il) -N- (pirid in-4-il) piridina-2

carboxa mida; 1- (6-{4-[1- (Propan-2-il) piperidin -4-il]-l , 4-d iazepa n-1-il}piridin-2 -il) buta n-l-ona; 2-Fenil-l- (6-{4-[ 1

(propan-2-il) piperidin-4-il]-l , 4-diazepan-1-il}piridin-2 -il) eta n-1-ona; 6- ({1-[ 1- (Propan-2-il) azepan-4-il]piperid in-4-il}oxi)

N- (pirid in-4-il) piridina-2 -ca rboxa mida; 6- ( {1-[ 1- (Propan-2 -il) piperidin-4-il]piperid in-3-il}amino ) -N- (piridin-4-il) piridina-2

65 carboxa mida; (3R) -1-[6- ( 4-Ciclopropil-1 H-imidazol-2 -i I ) pirid in-2 -il]-N-{[ l - (propan-2 -il) pip erid in-4-il) metil}pirrolid in-3

amina; (3R ) -N-{[ (3S ) -l -C iclopentilpirrolid in-3-il]metil}-1-[6- ( 4-ciclopropil-5-metil-l H-imidazo 1-2-il ) piridin-2-il]pirrolid in-3

5 1 O 15 20 amina; (3R}-N-{[ (3R }-1-C iclopentilpirrolid in-3-il]metil}-1-[6- ( 4-ciclopropil-5-metil-1 H-imidazo1-2-il) piridin-2-il]pirrolid in-3amina; 6-[ (3R}-3- ( {[ (3S }-1-Ciclopentilpirrol idin -3-il]metil}a mino ) pirrolid in-1-il]-N- (piridin-4-il) piridina-2 -carboxamida; 6[ (3R) -3-{ {[ (3R}-1 -Ciclopentilpirrol idin -3-il]metil}a mino ) pirrolid in-1-il]-N- (pirid in-4-il) piridina-2 -carboxamida; 6-[{3R}-3{[ ( 1-Ciclopentilpiperidin-4-il) metil]amino }pirrolidin-1-il]-N-{piridin-4-il) pirid ina-2 -carboxamida; 6-{ 4-{ 1-[ (2Metilfen il) metil) azepa n-4-il}piperazin -1-il}-N- (piridin-4-il) pirid ina-2-ca rboxamida; 6-{ 4-{ 1-[ (2 -Cloro-4fluorofenil) metil]azepan-4-il}piperazin-1-il) -N-{pirid in-4-il) p iridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1- (Propa n-2 -il ) azepa n-4il]piperazin-1-il}-N- (pirid in-4-il) piridina-2 -carboxa mida; 4-{4-[6- (5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il) piridin-2il]piperazin-1-il}-1 - (propan-2-il) azepan; 6- (4-{[ (2R) -4- (Propan-2-il) morfolin-2-il]metil) -1 , 4-diazepan-1-il}-N- (pirid in-4il) piridina-2-carboxamida; 1-Ciclopentil-4-{4-[6-{5-ciclopropil-4-m etil-1 H-imidazol-2-il) piridin-2 -il]piperazin-1-il}azepan; 6-{ 4-{[ 1 -{Propan-2 -il) piperidin-4-il]a mino }piperid in-1-il) -N- (piridin-4-il ) piridin a-2-ca rboxamida; N-Butil-6- ( 4-{[4- (propa n2 -il) mortolin-2 -il]metil}-1 , 4-diazepan -1-il) piridina-2 -carboxam ida; 1-[6- ( 4-Ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il) piridin-2 -il]-4-[ 4 (pirrolid in-1-il) ciclohexil]-1 , 4-diazepano; 6-[4-{ 4-terc-B utilciclohexil}-1 , 4-diazepa n-1-iI]-N -{piridin-3-ilmetil ) piridina-2ca rboxa mida; N- (Piridin-4-il) -6- (4-{4-[2-{trifluorometil) pirrolidin-1-il]ciclohexil}-1 , 4-d iazepan-1-il) piridina-2carboxa mida; 6- (4 -{1-[ (2 -Clorofenil ) metil]piperid in-4-il}-1 , 4 -d iazepan-1-il ) piridina-2 -carbonitrilo; [6- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) metil]piperid in-4-il) -1 , 4-d iazepa n-1-il ) piridin-2-il]metanol; 1-{ 1-[ (2-Clorofenil) metil]piperidin -4-il) -4- (6metilpiridin-2 -il) -1 , 4-diazepano; 1-{ 1-[ (2 -Clorofenil) metil]p iperid in-4-il}4- ( 4-metilpirid in-2 -il) -1 , 4-diazepano; 2- ( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil) m etil]piperidin-4-il}-1 , 4-d iazepa n-1-il ) -N- ( ciclopropilmetil) -1 , 3-tiazol-4-carboxa mida; 2-{4-{1-[{2Clorofe nil) metil]piperidin-4-il}-1 , 4-d iazepa n-1-il ) -N-[3-{ 1 H-imidazol-1 -il) propil]-6-metilpirimidine-4-ca rboxamida; 6- (4-{1-[ {2-Clorofenil) metil]piperidin-4-il}-1 , 4-d iazepa n-1-il) -N-{ ciclopropilmetil) -4-metilpiridina-2-ca rboxa mida; 2-{4-{1-[{2clorofen il) metil) piperidin -4-il}-1 , 4-diazepan-1 -il}-N-{ciclopropilmetil) pirid ina-4-carboxam ida; y 6- (4-{1 -