Indoles como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo alfa-7.

Un compuesto de la Lista A N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (trifluorometil) -2-pirimidincarboxamida;

N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (cloro) -2-pirimidincarboxamida; 6-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5- (Metiloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6- (Feniloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 2-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-5-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (4-metilpiperidin) -2-pirimidincarboxamida; 4- (1H-Pirazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-[4-Ciano-5- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1, 3-Tiazol-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (4H-1, 2, 4-Triazol-4-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (6-Cloro-3-piridazinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 6- (1H-1, 2, 4-Triazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6- (1H-Pirazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-{[2- (Trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2, 3'-bipiridin-5-carboxamida; 6-Fenil-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-Cloro-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6- (Trifluorometil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridazincarboxamida; 6-[2- (Metiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 5- (3-Piridinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (N'N Dimetil) -2-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-pirimidincarboxamida; N-[ (1-Metil-2-Trifluorometilindol-5-il) metil]-5- (trifluorometil) -2-pirimidincarboxamida;

o una sal de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/054495.

Solicitante: Proximagen Limited .

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 3rd Floor 91-93 Farringdon Road London EC1M 3LN REINO UNIDO.

Inventor/es: DINNELL, KEVIN, MARSHALL,HOWARD ROBERT, LIGHTFOOT,ANDREW P.

Fecha de Publicación: 8 de Agosto de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Indoles como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo alfa-7

Esta invención se refiere a nuevos derivados de indol que tienen actividad en la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR) . La invención también se refiere al uso de los derivados para tratar enfermedades y 5 trastornos mediados por la modulación del nAChR a7. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y a procesos para su preparación.

El neurotransmisor acetilcolina (ACh) , por medio de la unión a receptores colinérgicos, produce la apertura de canales iónicos dentro del sistema de mamíferos. El sistema nervioso central (SNC) contiene dos tipos de receptor de ACh, receptores muscarínicos y nAChR. Los nAChR son canales iónicos de apertura por ligando que contienen cinco subunidades (como revisiones, véase Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistr y 30, 41-50) . La familia de genes de nAChR puede dividirse en dos grupos: los que codifican subunidades º y los que codifican subunidades a (como revisión, véase Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443) . Tres de las subunidades a, a7, a8 y a9, pueden formar receptores funcionales cuando

se expresan solas y formar receptores homooligoméricos.

Ciertos estudios han indicado que los receptores nicotínicos neuronales juegan papeles importantes en la modulación de la neurotransmisión, cognición, inhibición sensorial y ansiedad (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218, Neubauer, et al. Neurology 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202) ; de esta manera, ha habido interés en el uso de compuestos que modulan estos receptores para tratar enfermedades del SNC.

Ciertos estudios de asociación (Freedman et al, Psychopharmacology (2004) , 174 (1) , 54-64) que demuestran una asociación entre el locus de a7 y un déficit de inhibición sensorial que representa un endofenotipo importante de

esquizofrenia, ha sugerido un papel para los receptores a7 en la etiología de la esquizofrenia. Estos déficits de inhibición en pacientes se han revertido de forma transitoria por nicotina con una farmacología coherente con la acción a través de a7. Además, en modelos animales, la lesión de aferentes colinérgicos del prosencéfalo o el bloqueo farmacológico de receptores a7 induce déficits de inhibición sensorial similares que también pueden verse en las cepas de ratón endogámicas que expresan niveles reducidos del receptor a7. Se ha notificado que la nicotina normaliza los déficits tanto en los animales lesionados como en cepas de ratones endogámicos, de nuevo con una farmacología compatible con la actividad en el receptor a7. Se ha notificado que el bloqueo farmacológico de los receptores a7 afecta negativamente a la memoria de trabajo a corto plazo de roedores, mientras que se ha notificado que la activación del receptor mejora el rendimiento en el mismo paradigma, implicando de esta manera a los receptores a7 como diana para la potenciación cognitiva.

Los nAChR a7 se caracterizan por su rápida cinética de activación y alta permeabilidad a Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438, ) y presentan una rápida desensibilización después de la exposición a agonistas. (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 494-506) . Por lo tanto, el tratamiento con agonistas de a7 puede ser problemático porque tanto la acetilcolina como la nicotina muestran activación seguida de bloqueo y/o desensibilización del receptor y, por lo tanto, el tratamiento crónico con un agonista puede producir un antagonismo aparente. Además, se ha demostrado que los agonistas presentan la máxima afinidad por el estado desensibilizado del receptor y, de esta manera, pueden mediar la desensibilización del receptor a concentraciones inferiores al umbral para la activación de receptores (Briggs y McKenna. Neuropharmacology 1998 37, 1095-1102) .

45 Este problema puede solucionarse por tratamiento con un modulador alostérico positivo (PAM) . Los PAM aumentan la activación de nAChR a7 mediada por agonistas endógenos o exógenos sin activar el receptor por sí mismos, es decir en ausencia de agonista. Se han presentado varios PAM (Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistr y 46:131-71, 2008) , el documento WO0132619 describe compuestos de indol como moduladores alostéricos del receptor nicotínico

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Lista A seleccionado entre:

N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (trifluorometil) -2-pirimidincarboxamida;

N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (cloro) -2-pirimidincarboxamida;

6. [3- (etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil}-1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida;

5. (Metiloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida;

6. (feniloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 2-[3- (etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-5-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (4-metilpiperidin) -2-pirimidincarboxamida; 4- (1H-pirazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida;

4-[4-ciano-5- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1, 3-tiazol-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (6-cloro-3-piridazinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida;

6- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6- (1H-pirazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2, 3'-bipiridin-5-carboxamida; 6-fenil-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-cloro-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida;

6- (Trifluorometil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridazincarboxamida; 6-[2- (Metiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-[3- (etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 5- (3-iridinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (N'N-dimetil) -2-pirimidincarboxamida;

N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-pirimidincarboxamida; y N-[ (1-Metil-2-Trifluorometilindol-5-il) metil]-5- (trifluorometil) -2-pirimidincarboxamida;

o una sal de los mismos.

Los compuestos de la Lista A pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición no tóxicas con ácidos orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos 25 carboxílicos o ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o bifosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Para obtener informes acerca de las sales farmacéuticas adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P. L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986) , 201-217; y Bighley et al., Enciclopedia of Pharmaceutical

Technology, Marcel Dekker Inc, Nueva York, 1996, volumen 13, pp. 453-497.

En una realización, la sal del compuesto de la Lista A es una sal farmacéuticamente aceptable.

En esta memoria, en lo sucesivo, los compuestos de la Lista A y sus sales farmacéuticamente aceptables se citarán como " los compuestos de la invención".

[Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Lista A N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (trifluorometil) -2-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (cloro) -2-pirimidincarboxamida; 6-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5- (Metiloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6- (Feniloxi) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 2-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-5-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (4-metilpiperidin) -2-pirimidincarboxamida; 4- (1H-Pirazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-[4-Ciano-5- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1, 3-Tiazol-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (4H-1, 2, 4-Triazol-4-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 4- (6-Cloro-3-piridazinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}benzamida; 6- (1H-1, 2, 4-Triazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6- (1H-Pirazol-1-il) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-{[2- (Trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2, 3'-bipiridin-5-carboxamida; 6-Fenil-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-Cloro-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6- (Trifluorometil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridazincarboxamida; 6-[2- (Metiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-[3- (Etiloxi) fenil]-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 5- (3-Piridinil) -N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (N'N Dimetil) -2-pirimidincarboxamida; N-[ (2-Trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-pirimidincarboxamida; N-

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