Compuestos de 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como inhibidores de SSAO.

Un compuesto de fórmula (I),

o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico,

tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 está seleccionado de:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, y

(c) -NR4AR4B;

R2 está seleccionado de:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6,

(c) halo-alquilo C1-6,

(d) hidroxi-alquilo C1-6,

(e) alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(f) halo-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(g) N(R4AR4B)-alquilo C1-6,

(h) -C(O)NR4AR4B, y

(i) -C(O)O-alquilo C1-6;

R3 está seleccionado de:

(a) alquilo C1-6,

(b) halo-alquilo C1-6,

(c) hidroxi-alquilo C1-6,

(d) alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(e) halo-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(f) N(R4AR4B)-alquilo C1-6,

(g) aril C6-10-alquilo C1-4,

(h) heteroaril-alquilo C1-4,

(i) ariloxi C6-10-alquilo C1-4,

(j) heteroariloxi-alquilo C1-4,

(k) cicloalquilo C3-8,

(l) cicloalquil C3-8-alquilo C1-4,

(m) heterociclilo.

Compuestos de 4, 5, 6, 7-tetrahidroimidazo[4, 5-c]piridina como inhibidores de SSAO

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 4, 5, 6, 7-tetrahidroimidazo[4, 5-c]piridina de fórmula (I) , que son inhibidores de actividad de SSAO. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a estos compuestos para uso en el tratamiento o prevención de afecciones médicas en donde la inhibición de la actividad de SSAO sea beneficiosa, tales como enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios.

Técnica anterior

La aminaoxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) , conocida también como proteína-1 de adhesión vascular (VAP-1) o aminaoxidasa-3 que contiene cobre (AOC3) , pertenece a la familia de enzimas de aminaoxidasas que contienen cobre (EC.1.4.3.6) . Los miembros de esta familia de enzimas son sensibles a la inhibición por semicarbazida, y utilizan ion cúprico y cofactor de topaquinona (TPQ) derivado de proteína en la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco de acuerdo con la siguiente reacción:

R-CH2-NH2 + O2 • R-CHO + H2O2 + NH3

Los sustratos conocidos para la SSAO humana incluyen metilamina y aminoacetona endógenas, así como algunas aminas xenobióticas tales como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2) , 131-137; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10) , 1285-1298; O'Sullivan et al, Neurotoxicology 2004, 25 (1-2) , 303-315]. Análogamente a otras aminaoxidasas que contienen cobre, el análisis de secuencia de DNA y la determinación de la estructura sugieren que la SSAO humana unida a tejido es una glicoproteína homodimérica que consta de dos subunidades de 90-100 kDa ancladas a la membrana plasmática por un único dominio transmembránico N-terminal [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al.,

J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Cr y stallogr. D Biol. Cr y stallogr. 2005, 61 (Pt Il) , 1550-1562].

Se ha encontrado actividad de SSAO en diversos tejidos, entre ellos tejido muscular liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Además, la proteína SSAO se encuentra en el plasma sanguíneo, y esta forma soluble parece tener propiedades similares a las de la forma unida a tejido [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Se ha demostrado recientemente que la SSAO circulante humana y de roedores se origina a partir de la forma unida a tejido [Göktürk, et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5) , 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47 (3) , 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95 (1) , 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO plasmática/sérica también está codificada por un gen separado, al que se ha denominado AOC4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114 (6) , 757-762].

El papel fisiológico exacto de esta abundante enzima está aún por determinar en su totalidad, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celulares. Por ejemplo, hallazgos recientes sugieren que la SSAO desempeña un papel tanto en la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] como en la diferenciación de adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. además, se ha demostrado que la SSAO está implicada en procesos inflamatorios en los cuales actúa como una proteína de adhesión para leucocitos [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition", compilado por

K. Ley, 2007, páginas 237-251], y también podría un papel en el desarrollo y mantenimiento de la matriz del tejido conjuntivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2 (2) , 141-150; Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5) , 1921-1928]. Además, recientemente se ha descubierto una conexión entre SSAO y angiogénesis [Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (8) , 2928-2935].

Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad de SSAO en el plasma sanguíneo es elevada en afecciones tales como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes melitus, enfermedad de Alzheimer e inflamación [Lewinsohn, Braz., J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2) , 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10) , 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2) , 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384 (1-2) , 183-187]. No están claros los mecanismos que subyacen a estas alteraciones de la actividad enzimática. Se ha sugerido que los aldehídos y el peróxido de hidrógeno reactivos producidos por las aminaoxidasas endógenas contribuyen a la progresión de enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de

Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2) , 193-199; Jiang et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2008, 34 (2) , 194-204]. Además, la actividad enzimática de SSAO está implicada en el proceso de extravasación de leucocitos en lugares de inflamación, en donde se ha demostrado que la SSAO está fuertemente expresada en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14 (3) , 265-276; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition", compilado por K. Ley, 2007, páginas 237-251]. En consecuencia, se ha sugerido que la inhibición de SSAO tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14 (3) , 265-276; Salter-Cid et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2) , 553-562].

Los animales desprovistos de SSAO son claramente normales desde el punto de vista fenotípico, pero presentan una pronunciada disminución de las respuestas inflamatorias desencadenadas en respuesta a diversos estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22 (1) , 105-115]. Además, se ha demostrado que el antagonismo de su función en animales de tipo salvaje dentro de múltiples modelos animales de enfermedad humana (por ejemplo, inflamación de la pata inducida por carrageenano, colitis inducida por oxazolona, inflamación pulmonar inducida por lipopolisacáridos, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxinas) mediante el empleo de anticuerpos y/o moléculas pequeñas resulta protector por reducir la infiltración de leucocitos, disminuir la gravedad del fenotipo morboso, y disminuir los niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35 (11) , 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2) , 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistr y 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition", compilado por K. Ley, 2007, páginas 237-251; Noda et al, FASEB J. 2008, 22 (4) , 1094-1103; Noda et al, FASEB J. 2008, 22 (8) , 2928-2935]. Esta protección antiinflamatoria parece ser proporcionada a través de un amplio abanico de modelos inflamatorios, todos ellos con mecanismos causativos independientes, en lugar de estar limitados a una enfermedad o modelo de enfermedad particulares. Esto sugeriría que la SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria, y parece por tanto probable que los inhibidores de SSAO sean fármacos antiinflamatorios eficaces en un amplio abanico de enfermedades humanas.

La invención descrita en la presente memoria se refiere a nuevos derivados de tetrahidroimidazo[4, 5-c]piridina como una nueva clase de inhibidores de SSAO químicamente diferentes, con características... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 está seleccionado de:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, y

(c) -NR4AR4B; R2 está seleccionado de:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6,

(c) halo-alquilo C1-6,

(d) hidroxi-alquilo C1-6,

(e) alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(f) halo-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(g) N (R4AR4B) -alquilo C1-6,

(h) - C (O) NR4AR4B, y

(i) -C (O) O-alquilo C1-6; R3 está seleccionado de:

(a) alquilo C1-6,

(b) halo-alquilo C1-6,

(c) hidroxi-alquilo C1-6,

(d) alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(e) halo-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

(f) N (R4AR4B) -alquilo C1-6,

(g) aril C6-10-alquilo C1-4,

(h) heteroaril-alquilo C1-4,

(i) ariloxi C6-10-alquilo C1-4,

(j) heteroariloxi-alquilo C1-4,

(k) cicloalquilo C3-8,

(l) cicloalquil C3-8-alquilo C1-4,

(m) heterociclilo, y

(n) heterociclil-alquilo C1-4;

en donde cualquier resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -NR4AR4B, y en donde cualquier resto cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -NR4AR4B; y en donde salvo que se indique otra cosa, el término "heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico no-aromático, completamente saturado o parcialmente insaturado, con preferencia completamente saturado, que tiene de 4 a 7 átomos de anillo con al menos un heteroátomo tal como O, N ó S, y los restantes átomos de anillo son carbono, y en donde R4A y R4B están cada uno seleccionado, de manera independiente, de:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, y

(c) acilo C1-6, con la salvedad de que, cuando R1 y R2 sean hidrógeno, entonces R3 no sea bencilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 está seleccionado de hidrógeno, -C (O) O-alquilo C1-3 y -C (O) NR4A'R4B', y en donde R4A' y R4B' están seleccionados, de manera independiente, de hidrógeno y alquilo C1-2.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 está seleccionado de halo-alquilo C1-2, halo-alcoxi C1-2-alquilo C1-2, di (alquil C1-2) amino-alquilo C1-2, fenil-alquilo C1-2, fenoxi-alquilo C1-2, heteroaril C5-6-alquilo C1-2, heteroariloxi C5-6-alquilo C1-2, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-2, y en donde cualquier resto fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno y alquilo C1-2.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) define un compuesto seleccionado de:

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 2, 2, 2-tricloroetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 2-cloro-2, 2-difluoroetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 3-clorobencilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 4-clorobencilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de piridin-2-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2-il) metilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de pirazin-2-ilmetilo;

• (4S, 6S) -6- (Aminocarbonil) -4-isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de bencilo;

• (4S, 6S) -4-Isopropil-6-[ (metilamino) carbonil]-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de bencilo;

• (4S, 6S) -4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5, 6-dicarboxilato de 5-bencilo y 6-metilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 2-fenoxietilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 2- (4-clorofenoxi) etilo;

• (4S) -4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de (3-metiloxetan-3-il) metilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 2- (dimetilamino) etilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de 1, 3-tiazol-2-ilmetilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il) metilo;

• 4-Isopropil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de