Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo

donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o ciano.

Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7

Esta invención se refiere a nuevos derivados de indol que tienen actividad en la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR) . La invención también se refiere al uso de los derivados para tratar enfermedades y 5 trastornos mediados por la modulación del nAChR a7. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y a procesos para su preparación.

El neurotransmisor acetilcolina (ACh) , por medio de la unión a receptores colinérgicos, produce la apertura de canales iónicos dentro del sistema de mamíferos. El sistema nervioso central (SNC) contiene dos tipos de receptor de ACh, receptores muscarínicos y nAChR. Los nAChR son canales iónicos de apertura por ligando que contienen 10 cinco subunidades (como revisiones, véase Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistr y 30, 41-50) . La familia de genes de nAChR puede dividirse en dos grupos: los que codifican subunidades º y los que codifican subunidades a (como revisión, véase Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443) . Tres de las subunidades a, a7, a8 y a9, pueden formar receptores funcionales cuando

se expresan solas y formar receptores homooligoméricos.

Ciertos estudios han indicado que los receptores nicotínicos neuronales juegan papeles importantes en la modulación de la neurotransmisión, cognición, inhibición sensorial y ansiedad (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218, Neubauer, et

al. Neurology 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202) ; de esta manera, ha habido interés en el uso de compuestos que modulan estos receptores para tratar enfermedades del SNC.

Ciertos estudios de asociación (Freedman et al, Psychopharmacology (2004) , 174 (1) , 54-64) que demuestran una asociación entre el locus de a7 y un déficit de inhibición sensorial que representa un endofenotipo importante de 25 esquizofrenia, ha sugerido un papel para los receptores a7 en la etiología de la esquizofrenia. Estos déficits de inhibición en pacientes se han revertido de forma transitoria por nicotina con una farmacología coherente con la acción a través de a7. Además, en modelos animales, la lesión de aferentes colinérgicos del prosencéfalo o el bloqueo farmacológico de receptores a7 induce déficits de inhibición sensorial similares que también pueden verse en las cepas de ratón endogámicas que expresan niveles reducidos del receptor a7. Se ha notificado que la nicotina

normaliza los déficits tanto en los animales lesionados como en cepas de ratones endogámicos, de nuevo con una farmacología compatible con la actividad en el receptor a7. Se ha notificado que el bloqueo farmacológico de los receptores a7 afecta negativamente a la memoria de trabajo a corto plazo de roedores, mientras que se ha notificado que la activación del receptor mejora el rendimiento en el mismo paradigma, implicando de esta manera a los receptores a7 como diana para la potenciación cognitiva.

Los nAChR a7 se caracterizan por su rápida cinética de activación y alta permeabilidad a Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438, ) y presentan una rápida desensibilización después de la exposición a agonistas. (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 494-506) . Por lo tanto, el tratamiento con agonistas de a7 puede ser problemático porque tanto la acetilcolina como la nicotina muestran

activación seguida de bloqueo y/o desensibilización del receptor y, por lo tanto, el tratamiento crónico con un agonista puede producir un antagonismo aparente. Además, se ha demostrado que los agonistas presentan la máxima afinidad por el estado desensibilizado del receptor y, de esta manera, pueden mediar la desensibilización del receptor a concentraciones inferiores al umbral para la activación de receptores (Briggs y McKenna. Neuropharmacology 1998 37, 1095-1102) .

45 Este problema puede solucionarse por tratamiento con un modulador alostérico positivo (PAM) . Los PAM aumentan la activación de nAChR a7 mediada por agonistas endógenos o exógenos sin activar el receptor por sí mismos, es decir en ausencia de agonista. Se han presentado varios PAM (Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistr y 46:131-71, 2008) . El documento WO 0132619 describe compuesto de indol como moduladores alostéricos del receptor de nicotina.

50 De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo

donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano o dialquilamino C1-3. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente alquilo C1-6 es un radical univalente obtenido por retirada de un átomo de hidrógeno de un alcano C1-6 acíclico. Dichos sustituyentes alquilo C1-6 incluyen metilo y etilo, y pueden ser de cadena lineal (es decir, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo) o de cadena ramificada (por ejemplo, 10 isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y neopentilo) . Como se usa en la presente memoria, un sustituyente halo se refiere a radicales flúor, cloro, bromo y yodo. En una realización, a menos que se indique lo contrario, cualquier sustituyente halo es cloro o bromo. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente haloalquilo C1-6 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo, donde los sustituyentes halo pueden ser iguales o diferentes. Dichos sustituyentes 15 haloalquilo C1-6 incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluoroetilo. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente alcoxi C1-6 es un grupo de fórmula R-O-, en la que R es alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente. Dichos sustituyentes alcoxi incluyen metoxi y etoxi, y pueden ser de cadena lineal (es decir n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, secbutoxi, terc-butoxi, isopentoxi y neopentoxi) . 20 Como se usa en la presente memoria, un sustituyente haloalcoxi C1-6 es de fórmula Rx-O- en la que Rx es haloalquilo C1-6 como se ha definido anteriormente. Dichos sustituyentes haloalcoxi C1-6 incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1-cloro-2-fluoroetoxi y pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. En una realización, R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es hidrógeno. 25 En una realización más, R1 y R2 son hidrógeno. En una realización, Ra es bromo, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano. En una realización más, Ra es bromo, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano. En una realización más, Ra es trifluorometilo. En una realización, el compuesto se selecciona entre: 30 N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3-piridincarboxamida; 6-bromo-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[ (2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; 35 N-[ (2-trifluorometil-7-ciano-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; N-[ (1-metil-2-trifluorometilindol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; o una sal de los mismos. En una realización más, el compuesto es N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3piridincarboxamida. Se apreciará que la presente invención pretende incluir compuestos que tengan cualquier combinación de las 40 realizaciones definidas anteriormente en la presente memoria.

Para evitar toda duda, a menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que puedan seleccionarse grupos entre numerosos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo

donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o ciano.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que R1 es hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

4. Un compuesto seleccionado entre: N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; N-[ (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) metil]-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3-piridincarboxamida;

6-bromo-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N-{[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[ (2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; N-[ (2-trifluorometil-7-ciano-1H-indol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida; N-[ (1-metil-2-trifluorometilindol-5-il) metil]-6- (trifluorometil) -3-piridincarboxamida;

o una sal de los mismos.

5. La sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

6. N-