4-Aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridinamidas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

D representa C-R4,

en la que

R4 significa hidrógeno o metilo

Ar representa un grupo de fórmula**Fórmula**

en la que

* significa el punto de unión,

y

R9 significa etilo, metoxi o trifluorometoxi,

R1 representa metilo o trifluorometilo,

R2 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo

y

R3 representa hidrógeno o metilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4-Aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridinamidas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevas 4-aril-1,4-dihidro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-carboxamidas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

La aldosterona desempeña una función clave en el mantenimiento de la homeostasis de líquidos y electrolitos promoviendo en el epitelio de la nefrona distal la retención de sodio y la secreción de potasio, lo que contribuye a una estabilización del volumen extracelular y con ello a la regulación de la tensión arterial. Además, la aldosterona muestra efectos directos sobre la estructura y la función del sistema circulatorio y vascular, no estando todavía exhaustivamente aclarados los mecanismos en los que esto se basa [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-2 (22)].

La aldosterona es una hormona esteroidea que se forma en la corteza de la glándula suprarrenal. Su producción se regula indirectamente muy esencialmente en función de la circulación renal. Cada reducción de la circulación renal conduce en el riñón a una liberación de la enzima renina a la circulación sanguínea. Ésta activa de nuevo la formación de angiotensina II que, por una parte, actúa de forma constrictora sobre los vasos sanguíneos arteriales, pero por otra parte también estimula la formación de aldosterona en la corteza de la glándula suprarrenal. Así, el riñón hace de sensor de la tensión arterial y por tanto de sensor del volumen indirecto en la circulación sanguínea y mediante el sistema de renina-angiotensina-aldosterona contrarresta pérdidas de volumen críticas aumentando por una parte la tensión arterial (acción de la angiotensina II), compensando de nuevo por otra parte el estado de llenado del sistema vascular mediante un refuerzo de la Inversión de la resorción de sodio y agua en el riñón (acción de la aldosterona).

Este sistema de regulación puede alterarse anormalmente de varias formas. Así, una Isquemia crónica de los riñones (por ejemplo, debido a una insuficiencia cardiaca y a la congestión de la sangre producida por esto en el sistema venoso) conduce a una liberación crónicamente excesiva de aldosterona. Por otra parte, esto acarrea una expansión del volumen de sangre y con esto se refuerza la insuficiencia cardiaca mediante un suministro en exceso de volumen en el corazón. Las secuelas pueden ser una congestión de la sangre en los pulmones con apnea y la formación de edema en las extremidades, así como ascitis y efusiones pleurales; la circulación renal sigue disminuyendo. Además, la acción exagerada de la aldosterona conduce a una reducción de la concentración de potasio en la sangre y en el líquido extracelular. En el miocardio ya previamente dañado, el ir por debajo de un valor mínimo crítico puede desencadenar trastornos del ritmo cardiaco con un final mortal. Aquí debería buscarse una de las causas principales de la muerte cardiaca súbita que se produce frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Adlclonalmente, la aldosterona también se responsabiliza de una serie de procesos de degradación del miocardio que normalmente se observan en pacientes con insuficiencia cardiaca. Así, el hiperaldosteronismo es un componente decisivo en la patogenia y el pronóstico de insuficiencia cardiaca que originalmente puede desencadenarse por diferentes lesiones como, por ejemplo, un infarto de miocardio, una inflamación del miocardio o hipertensión. Esta suposición se refuerza por el hecho de que en amplios estudios clínicos en colectivos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o después de infarto de miocardio agudo, la mortalidad total se redujo claramente mediante la administración de antagonistas de aldosterona [B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme y col., N. Engl. J. Med. 341, 79-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad y col., N. Erigí. J. Med. 348. 139-1321 (23)]. Esto pudo conseguirse, entre otras cosas, por una reducción de la incidencia de muerte cardiaca súbita.

Según estudios recientes, en una parte no irrelevante de pacientes que padecen una hipertonía esencial también se encuentra una denominada variante normopotasémica del hiperaldosteronismo primario [prevalencia de hasta el 11 % de todos los pacientes con hipertonía: L. Seiler y M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundárer Hypertonie, Herz 2ÉL 686-691 (23)]. En el hiperaldosteronismo normopotasémico sirve como mejor procedimiento de diagnóstico el cociente aldosterona/renina de las concentraciones en plasma correspondientes de manera que también pueden diagnosticarse aumentos relativos de aldosterona con respecto a las concentraciones en plasma de renlna y finalmente aplicarse una terapia. Por este motivo, un hiperaldosteronismo diagnosticado en relación con una hipertonía esencial es un punto de partida para una terapia causal y profilácticamente práctica.

Mucho más raras que las formas anteriormente indicadas del hiperaldosteronismo son aquellos cuadros clínicos en los que el trastorno o puede encontrarse en las células de la glándula suprarrenal productoras de la hormona o su número o masa se multiplica por una hiperplasia o excrecencia. Los adenomas o las hiperplasias difusas de la corteza de la glándula suprarrenal son la causa más frecuente del hiperaldosteronismo primario también denominado síndrome de Conn cuyos síntomas principales son hipertonía y alcalosis hipopotasémica. En este caso también tiene prioridad, además de la extirpación quirúrgica del tejido anormal, la terapia medicamentosa con antagonistas de aldosterona [H.A. Kühn y J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4a edición, Springer Verlag, Berlín, 1982],

Otro cuadro clínico que normalmente va acompañado de un aumento de la concentración de aldosterona en plasma es la cirrosis hepática avanzada. La causa del aumento de aldosterona radica en este caso predominantemente en la degradación limitada de la aldosterona a causa del trastorno de la función hepática. La sobrecarga de volumen, edemas e hipopotasemia son las secuelas típicas que pueden aliviarse satisfactoriamente en la práctica clínica mediante antagonistas de aldosterona.

Los efectos de la aldosterona se determinan mediante el receptor mineralocorticoide localizado intracelularmente en las células diana. Los antagonistas de aldosterona disponibles hasta la fecha poseen como la propia aldosterona una estructura básica de esteroide. La aplicabilidad de antagonistas esteroideos de este tipo está limitada por sus interacciones con los receptores de otras hormonas esteroideas que conducen en parte a efectos secundarios considerables como ginecomastía e impotencia y a interrumpir la terapia [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (22)].

La aplicación de antagonistas no esteroideos de fuerte acción selectivos para el receptor mineralocorticoide ofrece la posibilidad de evitar este perfil de efectos secundarios y de esta manera conseguir un claro provecho de la terapia.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que pueden usarse como antagonistas selectivos del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

En los documentos EP 133 53-A, EP 173 933-A, EP 189 898-A y EP 234 516-A se dan a conocer 1,4- dihidro-1,6-naftiridinas o naftiridinonas 4-aril-sustituidas con acción antagonista del calcio para el tratamiento de enfermedades vasculares. Sobre el perfil farmacológico de estos compuestos se informa, entre otros, en G. Werner y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 (3). 337-344 (1991). Además, en el documento WO 2/1164 se reivindican derivados de 1,4-dihidro-1,6-naftiridina como abridores de los canales de potasio para el tratamiento de diferentes enfermedades, sobre todo urológicas. Los derivados de 4-fluorenonil o 4-cromenonil-1,4-dihidropiridina como antagonistas del receptor mineralocorticoide se describen en los documentos WO 25/8774 y WO 27/967. En el documento WO 26/6611 se dan a conocer ásteres y amidas de ácido 4-aril-3-ciano-1,4- dihidropiridin-5-carboxílico como en parte moduladores duales de los receptores de hormonas esteroideas y del canal de calcio de tipo L, y en el documento WO 25/97118 se reivindican compuestos con estructura de núcleo de 4-aril-1,4-dihidropiridina como antagonistas de los receptores de aldosterona.

Se dan a conocer compuestos de fórmula general (I)

^R2

O Ar O

(I),

en la que

D representa N o C-R4, en la que

R4 significa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

D representa C-R4, en la que

R4 significa hidrógeno o metilo Ar representa un grupo de fórmula

en la que

* significa el punto de unión,

y

R9 significa etilo, metoxi o trifluorometoxi,

R1 representa metilo o trifluorometilo,

R2 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo 15 y

R3 representa hidrógeno o metilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con una de las siguientes estructuras:

y

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 con una de las siguientes estructuras:

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 con la siguiente estructura:

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 4,

caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

(n),

en la que Ar tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

en un disolvente inerte dado el caso en presencia de un ácido, de una combinación de ácido/base y/o de un agente 1 deshidratante, con un compuesto de fórmula (III)

T

(m),

en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y T representa alilo o 2-cianoetilo, para dar un compuesto de fórmula (IV)

(IV),

en la que Ar, T y R1 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, éste se condensa luego en un disolvente inerte con un compuesto de fórmula (V)

en la que D y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (VI)

en la que Ar, D, T, R1 y R3 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,

a continuación se alquilan los compuestos de fórmula (VI) en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base con un compuesto de fórmula (Vil) o una sal de trialquiloxonio de fórmula (VIII)

12A

Y

en las que

R12 representa alquilo (Ci-C6) que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C7) o hasta tres veces con flúor,

R12A representa metilo o etilo,

X representa un grupo de partida como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato,

y

Y' representa un anión no nucleófilo como, por ejemplo, tetrafluoroborato,

o se alquila en presencia de un ácido con un ortoformiato de trialquilo de fórmula (IX)

H

OR

12A

oR

12A

12A

oR

(IX),

en la que R12A tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de fórmula (X-A)

(X-A),

en la que Ar, D, T, R1, R3 y R12 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, o se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (VI) en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XI)

>11

°v P

`Cl

(xi),

en la que R11 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 o 2, para dar compuestos de fórmula (X-B)

en la que Ar, D, T, R1, R3 y R11 tienen respectivamente los significados Indicados anteriormente,

luego se disocia en los compuestos de fórmula (X-A) o (X-B) el grupo éster T para dar los ácidos carboxílicos de fórmula (XII)

(xn),

en la que Ar, D, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados Indicados en las reivindicaciones 1 a 4, a continuación se convierte con 1,T-carbonlld¡lm¡dazol en las ¡mldazolldas de fórmula (XIII)

en la que Ar, D, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,

y éstas se hacen reaccionar luego en un disolvente Inerte dado el caso en presencia de una base auxiliar con amoniaco para dar las amidas de fórmula (I)

y dado el caso los compuestos de fórmula (I) se separan según procedimientos conocidos para el experto en sus 5 enantiómeros y/o diaestereómeros y/o se convierten con (I) los disolventes y/o (¡I) las bases o ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de 1 un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronlsmo, hipertensión, Insuficiencia cardiaca crónica, las

secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular.

8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en 15 combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo constituido por inhibidores de ACE,

inhibidores de la renina, antagonistas del receptor de la angiotensina II, bloqueantes beta, ácido acetilsalicílico, diuréticos, antagonistas del calcio, estatinas, derivados de Digitalis (digoxina), sensibilizadores del calcio, nitratos, así como antitrombóticos.

1. Fármaco según las reivindicaciones 8 o 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, 2 insuficiencia cardiaca crónica, las secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y

accidente cerebrovascular.