Uso terapéutico de preparaciones farmacéuticas que contienen fármacos antitumorales unidos a ácido hialurónico en el tratamiento de neoplasias.

Bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso como un agente diferenciante de célula neoplásica hacia un fenotipo no tumoral no transformado para tratar patologías neoplásicas,

dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 20%;

- complejos de coordinación de platino.

Uso terapéutico de preparaciones farmacéuticas que contienen fármacos antitumorales unidos a ácido hialurónico en el tratamiento de neoplasias

Objeto de la invención

La presente invención describe el nuevo uso en el campo oncológico de bioconjugados como agentes diferenciantes obtenidos por la conjugación entre el ácido hialurónico (HA) y un producto quimioterapéutico (identificado de aquí en adelante con el nombre comercial ONCOFID®) seleccionado de SN38. La doxorrubicina y cis-platino para tratar tumores primarios y metástasis. Particularmente, el comportamiento biológico se describe en términos del mecanismo de acción, eficacia y tolerabilidad de preparaciones farmacéuticas del derivado de ONCOFID® soluble en agua.

Más específicamente, la invención se relaciona con el sorprendente efecto biológico y farmacológico demostrado por formulaciones basadas en ONCOFID-S (conjugados HA-SN38) y ONCOFID-D (conjugados HA-doxorrubicina) en promover la diferenciación de células tumorales hacia un fenotipo no transformado, comparado con el fármaco de referencia Irinotecan (o CPT11 cuya forma activa se representa por SN38) y doxorrubicina.

Campo de la invención

En años recientes, el conocimiento progresivo de procesos vitales que determina el comienzo, desarrollo, dispersión e implantación de un tumor y su metástasis no solo ha ofrecido a los investigadores la posibilidad de estudiar, sintetizar y/o probar nuevas moléculas químicas como nuevos agentes antitumorales, sino que ha facilitado además el estudio y perfeccionamiento de nuevas terapias de tratamiento que toleran problemas que permiten que problemas ligados a la toxicidad de fármacos antineoplásicos sean superados. Numerosos fármacos con una actividad antitumoral, de hecho, generalmente tienen una serie de características negativas tales como:

baja solubilidad en agua, ya que muchas moléculas son sustancias hidrófobas que son difíciles de administrar;

- baja selectividad hacia las células tumorales, con una toxicidad consecuente hacia las células no cancerígenas;

- múltiples efectos no deseados a nivel slstémlco;

- baja vida media plasmática, con la consiguiente necesidad de administraciones repetidas;

- inducción de resistencia al tratamiento quimioterapéutico en el tumor.

Adicionalmente a la búsqueda para nuevos principios activos crecientemente más efectivos en la terapia oncológica, el campo científico está tratando paralelamente de explotar las moléculas lo más posible cuya actividad antiblástica ya es conocida, mejorando sus rendimientos e Intentando reducir las características negativas, como se describe anteriormente.

Una de las estrategias más ampliamente usadas para reducir la toxicidad intrínseca de fármacos antitumorales está ligada a la posibilidad de de guiar el principio activo directamente y selectivamente a la célula tumoral.

Un enfoque prometedor se ofrece por la conjugación química de un fármaco antitumoral con grupos proporcionados con orientación activa que, por Interacción específicamente con sitios receptores de la célula neoplásica, garantizan una alta selectividad del fármaco en tejidos tumorales. Un enfoque diferente se representa por la unión con macromoléculas (es decir polímeros) que, al conferir un alto peso molecular, permiten una mayor acumulación del principio activo en neoplasias debido al efecto EPR (retención y permeaclón mejoradas), es decir una acumulación ligada al paso a través del epitelio fenestrado de los vasos que alimentan el tumor (orientación pasiva) inadecuadamente drenado por el sistema linfático.

Desde hace muchos años, muchos fármacos antitumorales usados en el campo oncológico se modificaron químicamente para obtener profármacos, derivados terapéuticamente inactivos que sólo se hacen activos in vivo, gracias a procesos de hidrólisis espontánea y/o degradaciones enzimáticas que conducen a la liberación del principio activo, incrementando así su

eficacia terapéutica.

La solubilidad de fármacos quimioterapéuticos en el sistema circulatorio representa la condición esencial para su efecto farmacológico. Algunos fármacos, de hecho, que han probado ser extremadamente activos en varios tipos de tumores tal como, por ejemplo, Camptotecinas, Paclitaxel y alcaloides que se derivan de Vinca, debido a su alta insolubilidad tienen problemas de administración intravenosa (y, para hormonas y antihormonas, también intramuscular) que pueden limitar y restringir su aplicación clínica.

Por las razones anteriores, nuevos fármacos quimioterapéuticos han sido sintetizados, que son creados por enlace químico (directo o indirecto por medio de un espaciador) entre el fármaco clásico y los llamados "polímeros terapéuticos" que, adicionalmente a conferir Importantes características físico-químicas al principio activo (tal como mayor solubilidad), son capaces de dar un mareaje activo y/o pasivo, incrementando su eficacia. Estos polímeros terapéuticos pueden de hecho actuar como un portador para el fármaco, o ellos pueden además ejercer una actividad biológica Intrínseca.

Entre estos polímeros, el uso de ácido hlalurónlco (HA) ha probado ser extremadamente prometedor, cuyas características favorables lo hacen un portador adecuado para la administración de agentes antineopláslcos.

Los nuevos bloconjugados de HA y fármacos antltumorales identificados con el nombre comercial de ONCOFID®, conocidos en el estado de la técnica (W24/35629 e W27/14784), reivindican las siguientes características:

superar el problema que se relaciona con la toxicidad intrínseca del fármaco en el que es directamente guiado a la célula tumoral, ya que muchos fenotipos tumorales sobreexpresan el receptor CD-44 específico para HA en su superficie;

aumento en la solubilidad, ya que se ha demostrado que la unión de fármacos llposolubles a moléculas fuertemente hidrófilas tal como HA, aumenta considerablemente la solubilidad del fármaco en sí mismo en el sistema circulatorio;

superar el problema de resistencia inducida por los fármacos antitumorales clásicos;

nuevas características físico-químicas (tal como por ejemplo un aumento en la estabilidad del fármaco y por lo tanto un aumento en su permanencia en el sitio tumoral).

SN-38 es el metabolito activo de Irinotecan, un derivado farmacológico de Camptotecina, cuyo uso se relaciona con el tratamiento de varios tipos de tumores tales como melanomas, cáncer de mama, tumores ováricos, gástrico, de pulmón, cerebro, tumores pancreáticos y cáncer colon-rectal. Este fármaco tiene una alta actividad antitumoral pero no puede ser administrado como tal ya que este es no soluble en agua y, por esta razón, se ha conjugado químicamente con HA.

Los tumores colon-rectales son una de las formas más agresivas de tumores y representan una de las causas más frecuentes de muerte por neoplasia en los países occidentales.

La formación de cáncer en el colon-recto es debido a la proliferación descontrolada de células de la mucosa que reviste este órgano, su etiología es aún desconocida aún cuando estudios epidemiológicos han identificado posibles factores de riesgo, tales como:

hábitos alimenticios

factores genéticos

pólipos neoplásicos

enfermedades inflamatorias intestinales.

Se conoce que uno de los factores biológicos de pronóstico del carcinoma y adenoma de colon-recto es el gen APC (poliposis coli adenomatosa). Supuesto responsable de la poliposis cólica familiar, las mutaciones somáticas de este gen representan el primer evento en la historia natural de adenomas y carcinomas del colon.

Bajo condiciones normales (en la ausencia de neoplasias), el gen APC se localiza en el cromosoma 5 y codifica una proteína citoplasmática (proteina APC) que juega un papel clave en la regulación de la apoptosis del ciclo celular, adhesión e interacción intercelular, procesos de migración adicionalmente a la metastatización de tumores. La función mejor conocida de la proteína APC es su asociación con la proteína GSK-3|3 (proteína glucógeno-sintetasa quinasa 3 |3 ) para la regulación de la cantidad de P-catenina libre presente en el citoplasma y por lo tanto en el núcleo: las proteínas anteriores, de hecho, mediante fosforilación de la P-catenina libre en un nivel citoplasmático, promueve su degradación. La p-catenina es una proteína capaz de unirse por sí misma al dominio citoplasmático de una proteína de membrana, la E-cadherina, involucrada en el proceso de adhesión celular. La destrucción del complejo intracelular E-cadherina-P-catenina (un evento asociado con la conversión de una célula no tumoral en una célula... [Seguir leyendo]

1. Bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso como un agente diferenciante de célula neoplásica hacia un fenotipo no tumoral no transformado para tratar patologías neoplásicas, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

2. Bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso en el tratamiento de patologías neoplásicas asociadas con una acumulación nuclear de la proteína (3-catenina, seleccionadas entre tumores de mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio u ovarios, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

3. Bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso en el tratamiento de patologías neoplásicas asociadas con la inactivación del complejo de proteínas APC-GSK-3P, seleccionadas entre tumores de mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio u ovarios, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espadador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

4. Bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso en el tratamiento de patologías neoplásicas asociadas con el aumento de la fase S de la vida de la célula tumoral, seleccionadas entre tumores de mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio u ovarios dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espadador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o

bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

5. Bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales para uso en el tratamiento de tumor

primario y sus metástasis, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales,

en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírlco que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o

bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

6. Bioconjugados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, para uso en el tratamiento de tumores de mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotello, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrlo u ovarios.

7. Bioconjugados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en el tratamiento de tumor de colon- recto.

8. Bioconjugados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en el tratamiento de melanoma.

9. Bioconjugados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso como un medicamento adecuado para administración sistémica, tópica o inyección directa hacia dentro del sitio del tumor.

1. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha administración se lleva a cabo por aplicación intravenosa o arterial, intramuscular, transdérmica, intraperitoneal, intratecal, intralinfática, aplicación por Instilación endrotraqueal, subcutánea, aplicación oral o loco-regional.

11. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco es SN38, metabolito activo de Irinotecan.

12. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco es doxorrubicina.

13. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco es carboplatino o cisplatino.

14. Bioconjugados de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el

intervalo de 4 a 3x16 Da.

15. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular preferentemente en el intervalo de 5, a 1x16 Da.

16. Bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular preferentemente en el intervalo de 3, a.5x16 Da.

17. Formulaciones farmacéuticas que contienen bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales junto con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacológicamente aceptables como agente diferenciante de una célula neoplásica hacia un fenotipo no tumoral no transformado, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN-38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

18. Formulaciones farmacéuticas que contienen bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales junto con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacológicamente aceptables para uso en tratar patologías neoplásicas asociadas con una acumulación nuclear de la proteína P-catenina, seleccionadas entre tumores de mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio u ovarios, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN- 38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

19. Formulaciones farmacéuticas que contienen bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales junto con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacológicamente aceptables para uso en tratar patologías neoplásicas asociadas con la inactivación del complejo de proteínas APC-GSK-3P, seleccionadas entre mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio y cáncer de ovarios, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN- 38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

2. Formulaciones farmacéuticas que contienen bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales junto con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacológicamente aceptables para uso en tratar patologías neoplásicas asociadas con el aumento de la fase S de la vida de la célula tumoral, seleccionadas entre mama, piel, huesos, cerebro, tiroides y para los tumores de cabeza-cuello, tumores del sistema linfático, pulmones y en el mesotelio, del esófago, estómago, colon, páncreas, hígado, riñones, uréteres y vejiga, próstata, endometrio y cáncer de ovarios, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN- 38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%;

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2%;

- complejos de coordinación de platino.

21. Formulaciones farmacéuticas que contienen bioconjugados que consiste en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales junto con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacológicamente aceptables para uso en tratar tumores primarios y sus metástasis, dichos bioconjugados que consisten en ácido hialurónico unido a fármacos antitumorales, en donde el fármaco se selecciona de:

- SN38, metabolito activo de Irinotecan, covalentemente unido a través de un espaciador que consiste en ácido 4-bromobutírico que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de SN- 38 en el carboxilo del ácido hialurónico igual a 3.5 y hasta 8%

- doxorrubicina, covalentemente unida a través de un espaciador seleccionado de bromobutanol o

bromopropanol, que forma un enlace éster con ácido hialurónico, con un grado de sustitución de la doxorrubicina en el carboxilo del ácido hialurónico que varía de 3 hasta 2 %;

- complejos de coordinación de platino.

22. Formulaciones farmacéuticas acuosas de bioconjugados de acuerdo con las reivindicaciones 17-21 que contienen P-

ciclodextrina o liposomas.

23. Formulaciones farmacéuticas acuosas de bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 22 que contienen P- ciclodextrina a 1.5% p/v.

24. Formulaciones farmacéuticas acuosas de bioconjugados de acuerdo con las reivindicaciones 17-21 que contienen glucosa.

25. Formulaciones farmacéuticas acuosas de bioconjugados de acuerdo con la reivindicación 24 en una solución de

glucosa a 5% p/v.