Uso de profármacos para la administración intravenosa ocular.

Profármaco para uso en un método para tratar una enfermedad ocular que afecta el segmento posterior del ojo,

en un sujeto necesitado del mismo, a través de inyección de dicho profármaco en el cuerpo vítreo, con una frecuencia de inyecciones que no exceda una inyección por mes, caracterizada por que dicho profármaco es un alquil éster de un fármaco activo para tratar dicha enfermedad ocular, dicho alquilo comprende más de 4 átomos de carbono, dicho profármaco está dentro de una composición en combinación con un portador para uso oftálmico, dicho portador es aceitoso o una emulsión de aceite en agua, en donde el fármaco se selecciona en el grupo que comprende antiinflamatorios escogidos del grupo que comprende alclometasona dipropionato, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclometasona, betametasona, betametasona dipropionato, betametasona valerato, clobetasona propionato, cloroprednisona, clocortelona, Cortisol, cortisona, cortodoxona, difluorosona, diacetato, descinolona, desonida, difluprednato, dihidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diflorasona diacetato, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucoronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, fluocortolona, fluperolona, fluprednisolona, fluroandrenolona acetonida, fluosinolona acetonida, flurandrenolida, fluorometolona, fluticasona propionato, hidrocortisona, hidrocortisona butirato, hidrocortisona valerato, hidrocortamato loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, parametasona acetato, prednisona, prednisolona, prednidona, triamcinolona acetonida, triamcinolona hexacetonida, y triamcinolona, sales, y mezclas de los mismos.

Uso de profármacos para la administración intravenosa ocular.

La presente invención involucra los campos de oftalmología, más exactamente el tratamiento de enfermedad o condiciones oculares, especialmente enfermedad o condición que afecta el segmento posterior del ojo.

La presente invención se relaciona con la liberación sostenida in vivo de un agente activo a través del suministro invasivo intraocular de un profármaco de este.

Los tratamientos de enfermedades o condiciones que afectan al segmento posterior del ojo son complicados por la accesibilidad del ojo posterior a medicamentos tópicamente aplicados.

Los tratamientos de las enfermedades del ojo posterior requieren inyecciones intravítreas o perioculares o la administración de un fármaco sistémico. Las inyecciones locales son usualmente preferidas a la administración de fármaco sistémico en razón a que la barrera de la sangre/retina impide el paso de la mayoría de los fármacos desde la sangre que circula sistémicamente al interior del ojo. Por lo tanto se requieren grandes dosis sistémicas para tratar las enfermedades posteriores del ojo, que a menudo dan como resultado en toxicidades sistémicas.

Existen enfermedades para las cuales las inyecciones perioculares no permiten el suministro de cantidades eficaces a los sitios objetivo. Para estas enfermedades, son necesarias las inyecciones intravítreas. Sin embargo, la corta vida media de la mayoría de los compuestos inyectados en el vitreo, solo unas pocas horas, requiere administraciones frecuentes.

Las inyecciones intravítreas repetidas son responsables de efectos colaterales tales como la separación de la retina o la catarata. Más aun, estas inyecciones son pobremente aceptadas por los pacientes incapaces de tratar con el dolor y la incomodidad.

Se ha conducido alguna investigación sobre dispositivos de implante con el fin de manejar este problema técnico. Por ejemplo, el documento US 2005 024 4469 describe un método para tratar una condición ocular que comprende la inserción de un implante en un sitio ocular de un paciente con una condición ocular, mas preferiblemente en el cuerpo vitreo del ojo de un paciente para tratar una condición o enfermedad del segmento posterior del ojo. La solicitud de patente WO 2005/107727 y un estudio propuesto por Holekamp et al. (Optometry - J. Am. Optometric Association, 2005, 76(10), 566) también se relaciona con la administración de esteroides a través del uso de implantes intra oculares.

Sin embargo, existe la necesidad de soluciones alternativas para suministrar tratamiento terapéutico de una condición ocular, tal como la condición ocular posterior. En particular, subsiste la necesidad de tratamiento durante un periodo prolongado, por ejemplo, periodo de tiempo que se extienden hasta 30 días, 60 días, 90 días, 120 días. 6 meses, 8 meses, 12 meses o más. También existe la necesidad de reducir la frecuencia de las inyecciones, de tal manera que el número de inyecciones deba ser o igual menor a una vez al mes, preferiblemente igual o menor a dos veces cada 2 meses, mas preferiblemente igual o menor a una vez cada tres meses, mas preferiblemente igual o menor a una vez cada cuatro, cinco, o seis meses.

Una ventaja reconocida de suministrar un método para un tratamiento prolongado es evitar la recurrencia de la condición inflamatoria u otra condición ocular posterior tratada. Se puede minimizar el número de intervenciones quirúrgicas requeridas por el paciente durante el tiempo para tratar una condición ocular.

Es una meta de esta invención suministrar una liberación sostenida de una cantidad terapéutica de un agente activo durante un periodo extendido tal como se describe anteriormente, con una cantidad reducida de inyecciones.

Los estudios relativos a la administración infraocular de profármacos, especialmente profármacos de antivirales, se han reportado en la técnica, tal como por ejemplo en las siguientes referencias:

- Cheng Lingyun et al., "Characterization of a novel infraocular drug-delivery system using crystalline lipid antiviral prodrugs of ganciclovir andcyclic cidofovir", IOVS, 2004, 45(11), 4138-4144;

- Cheng Lingyune et al., "Treatment or prevention of herpes simplex virus retinitis with ¡ntravitreally ¡njectable crystalline 1- 0 hexadecylpropadeniol-3-phospho - ganciclovir", IOVS, 2002, 43(2), 515-521;

- Taskintuna et al., "Evaluation of a novel lipid prodrug for infraocular drug delivery: effect of acyclovir diphosphate dimyristoylglycerol in a rabbit model with herpes simplex virus-1 retinitis", Retina 1997, 17, 57-64;

- Schmidt Laugesen Caroline et al., "Pharmacokinetics of ¡ntravitreal 5- fluorouracil prodrugs ¡n silicone oil: experimental studies in pigs", Acta Ophthalm, Scandinavia, 2005, 83(2), 184-190;

- Yang et al., "An intravitreal sustained- release triamcinolone and 5-fluororacil codrug ¡n the treatment of experimental prollferatlve vltreoretlnopathy", Archives of Ophthalmol., 1998, 116(1), 69-77;

- Macha Sreeraj et al., "Ocular disposition of ganclclovlr and ¡ts monoester prodrugs followlng Intravitreal admlnistration uslng mlcrodlalysls", Drug metabolism and disposition: the blological fate of Chemicals, 2002, 30(6), 670-675;

- US 2006/094700;

- WO 2044/058272

La administración tópica del profármaco dexametasona palmitato también se reportó en la WO 99/11270. En esta solicitud de patente, fueron necesarias instalaciones repetidas a unas pocas horas de intervalo para observar el efecto de la uveítis experimental, no suministrando por lo tanto una duración prolongada.

Más exactamente, la invención se relaciona con el uso del profármaco para la elaboración de un medicamento o una composición oftálmica útil para tratar una enfermedad ocular que afecta el segmento posterior del ojo, en un sujeto necesitado del mismo, en donde el profármaco es una composición inyectada en el cuerpo vitreo, y la frecuencia de Inyecciones no excede una Inyección por mes, preferiblemente la frecuencia de la inyección es una vez cada dos meses, mas preferiblemente una vez cada seis meses o más.

La Invención también se relaciona con el uso de un profármaco para suministrar una duración prolongada de tratamiento de una enfermedad ocular que afecta el segmento posterior del ojo, en un sujeto necesitado del mismo, dicho uso comprende administrar una cantidad de un profármaco que posibilita la liberación sostenida de una cantidad terapéutica de dicho fármaco para una duración de al menos un mes, preferiblemente al menos dos meses, mas preferiblemente al menos seis meses.

De acuerdo con una realización de la invención, no se puede detectar fármaco en el vitreo o la proporción molar del profármaco al fármaco, en el vitreo, dos meses después de una única inyección de dicho profármaco, es más de 60.

De acuerdo con otra realización de la invención, la proporción molar del fármaco al fármaco, en la retina, dos meses después de una única inyección de dicho profármaco es menos de 60.

De acuerdo con una realización de la invención, la proporción molar del fármaco al fármaco, en la coroides, dos meses después de una única inyección de dicho profármaco, es menos de 60.

En una realización más preferida, la proporción molar del fármaco al fármaco, en el vitreo, dos meses después de una inyección de dicho profármaco, es más de 60 y la proporción molar del profármaco al fármaco, en la retina y/o en el coroides, dos meses después de una única inyección de dicho profármaco, es menos de 60.

De manera ventajosa, el profármaco se inyecta en el vitreo en una cantidad que posibilita la liberación sostenida de una cantidad terapéutica de dicha fármaco para una duración de al menos un mes, preferiblemente al menos dos meses, mas preferiblemente al menos seis meses.

De acuerdo con una realización, el profármaco se inyecta con una frecuencia de una inyección cada dos meses. En esta realización, la liberación del profármaco y su transformación en el fármaco es tal que la cantidad terapéutica del fármaco está presente en el sitio objetivo, por ejemplo la retina o el coroides, durante dos meses, el profármaco es liberado de manera sostenida durante este periodo de tiempo.

De acuerdo con otra realización de la invención, el profármaco se inyecta con una frecuencia de una inyección cada seis meses.

Preferiblemente, el profármaco está dentro de una composición, en donde dicho profármaco está en combinación con un excipiente o portador adecuado para uso oftálmico. De acuerdo con una primera realización, el portador es aceitoso. Ejemplos de portadores aceitosos adecuados son los aceites minerales tales como la silicona,... [Seguir leyendo]

1. Profármaco para uso en un método para tratar una enfermedad ocular que afecta el segmento posterior del ojo, en un sujeto necesitado del mismo, a través de inyección de dicho profármaco en el cuerpo vitreo, con una frecuencia de inyecciones que no exceda una inyección por mes, caracterizada por que dicho profármaco es un alquil éster de un fármaco activo para tratar dicha enfermedad ocular, dicho alquilo comprende más de 4 átomos de carbono, dicho profármaco está dentro de una composición en combinación con un portador para uso oftálmico, dicho portador es aceitoso o una emulsión de aceite en agua, en donde el fármaco se selecciona en el grupo que comprende antiinflamatorios escogidos del grupo que comprende alclometasona dipropionato, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclometasona, betametasona, betametasona dipropionato, betametasona valerato, clobetasona propionato, cloroprednisona, clocortelona, Cortisol, cortisona, cortodoxona, difluorosona, diacetato, descinolona, desonida, difluprednato, dihidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diflorasona diacetato, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucoronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, fluocortolona, fluperolona, fluprednisolona, fluroandrenolona acetonida, fluosinolona acetonida, flurandrenolida, fluorometolona, fluticasona propionato, hidrocortisona, hidrocortisona butirato, hidrocortisona valerato, hidrocortamato loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, parametasona acetato, prednisona, prednisolona, prednidona, triamcinolona acetonida, triamcinolona hexacetonida, y triamcinolona, sales, y mezclas de los mismos.

2. El profármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el profármaco se inyecta a lo sumo una vez cada dos meses, más preferiblemente a lo sumo una vez cada 6 meses.

3. El profármaco de acuerdo a la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el profármaco es dexametasona palmitato.

4. El profármaco de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el profármaco es un alquil éster C16 de un fármaco.

5. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el profármaco está en combinación con un excipiente adecuado o un portador adecuado para uso oftálmico.

6. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el profármaco está dentro de un portador aceitoso.

7. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tratamiento o prevención del

trastorno que afecta el segmento posterior del ojo comprende el tratamiento de cualquier enfermedad, dolencia o

condición que afecta principalmente o involucra un sitio ocular posterior tal como el coroides o esclera, el vitreo, la

cámara vitrea, retina, nervio óptico, y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan el sitio ocular posterior.

8. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno es uno o más de los siguientes: Degeneración Exudativa Macular relacionada con la Edad, Membranas Neovasculares Coloidales, y Edema Macular Cistoide; Trastornos Inflamatorios tales como Enfermedad Uveítica de la Retina, Trastornos Vasculares tales como Retinopatía Diabética, Edema Macular Diabético, Oclusión Arterial, Oclusión Venosa, Distrofias Heredo Retínales tales como enfermedad de Stargardt.

9. El profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la liberación sostenida de dicho fármaco.