Una emulsión de tipo agua en aceite para tratar una enfermedad de los ojos.

Una composición para el uso en el tratamiento por vía intraocular de enfermedades o afecciones de los ojos,

en donde la composición es una emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactante lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersa en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acusa dispersa, y

en donde la composición tiene una densidad menor que 1, preferentemente en el intervalo de 0.91 a 0.97 g/cm3, en donde la composición tiene una viscosidad en el intervalo de 25 a 10 000 mPa.s a 20 °C, en donde el tamaño de las gotitas de agua está en el intervalo de 20 nm a 600 nm, y en donde el uso por vía intraocular es una inyección intraocular.

Una emulsión de tipo agua en aceite para tratar una enfermedad de los ojos Campo de la invención La presente invención se relaciona con el campo del tratamiento de las afecciones o enfermedades de los ojos a través de la administración intraocular de agentes terapéuticos.

Antecedentes de la invención El tratamiento de enfermedades de los ojos mediante la inyección de un agente terapéutico directamente en la cámara vítrea mostró resultados prometedores en el pasado. Macugen® (oligonucleótido) y Lucentis® (anticuerpo monoclonal) son productos farmacéuticos que son eficientes para tratar las enfermedades de la retina.

Sin embargo, su vida media en el vítreo es relativamente corta lo que lleva a inyecciones repetidas para mantener el efecto. La rápida eliminación de estos productos se debe a la renovación del líquido vítreo en el tiempo.

Esta cuestión ya se abordó en el estado de la técnica: por ejemplo, WO2009/046198 describe un método para administrar un agente terapéutico en el vítreo con una cinética de liberación sostenida; este método involucra la formación de una estructura macroscópica tipo gel que comprende dicho agente terapéutico, en la cámara vítrea. Además, la EP2187980 describe la inyección en la cámara vítrea de un agente terapéutico combinado con un precursor polimérico, que formará in situ un hidrogel adecuado para la liberación controlada de dicho agente terapéutico.

Sin embargo, la inyección en el vítreo de un sujeto de una estructura de gel o similar a gel como se describe en estas solicitudes de patente puede provocar incomodidad visual al sujeto debido a la invasión del campo visual por dicha estructura de gel o similar a gel.

Adicionalmente en los documentos de la técnica anterior, puede inyectarse en el ojo del sujeto un implante sólido para la liberación del ingrediente activo durante varios meses. Sin embargo, esta forma de administración presenta un cuerpo sólido dentro del ojo del paciente, que en algunos casos no se deseaba. Por otra parte, este enfoque está más adaptado para la administración de agentes lipófilos que para la administración de agentes hidrófilos, y no puede ser seleccionado para la administración de agentes biológicos como las proteínas y los anticuerpos monoclonales.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un método para la liberación sostenida en la cámara vítrea, de una composición que comprende un agente terapéutico hidrófilo, tal como, por ejemplo, una proteína o un ácido nucleico. Garantizar el confort visual del paciente cuando la composición se encuentra dentro del cuerpo vítreo es otro tema.

Sorprendentemente, el solicitante se dio cuenta que una emulsión de aceite en agua pudiera ser un vehículo eficiente para administrar agentes terapéuticos hidrófilos. Las emulsiones de tipo agua en aceite son sistemas bifásicos en los cuales las gotitas de agua se dispersan dentro de una fase oleosa.

El uso de las emulsiones de tipo agua en aceite como vehículos para la liberación sostenida de agentes terapéuticos es bien conocido en la materia. Por ejemplo, la WO01/89479 describe el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para la 45 administración parenteral de ingredientes activos hidrófilos con una cinética de liberación sostenida.

Tamilvanan (Progress in Lipid Research 43 (2004) 489-533) describe en términos generales emulsiones de lípidos como vehículos de entrega de fármacos para administración por inyección intraocular.

Esta invención se relaciona así con el uso de emulsiones de tipo agua en aceite para la administración intraocular de un agente terapéutico a un sujeto que la necesita, proporcionando una cinética de liberación sostenida, y evitando cualquier invasión del campo visual del sujeto en su vida cotidiana o en cuestiones de seguridad.

Una ventaja de la solución propuesta por el solicitante es que cuando se inyecta por vía intraocular, la emulsión de agua en 55 aceite de la invención forma un reservorio de agente terapéutico que puede estar en forma de una capa o en forma de una burbuja, que tiene una densidad más baja que el líquido vítreo. Por lo tanto, cuando se inyecta, la composición rápidamente (dentro de 0.5 segundos a 1 minuto) se desplazará hacia arriba desde la ubicación de inyección a la parte superior del vítreo. Como consecuencia, este reservorio de líquido flotará sobre el vítreo, fuera del campo visual, evitando cualquier molestia visual para el sujeto al que se le administra la composición. El agente terapéutico se libera después de forma 60 sostenida del reservorio durante un periodo de tiempo en el intervalo de dos semanas a 6 meses. La composición de la

invención tiene la ventaja adicional de estar en contacto físico con el cuerpo vítreo y los tejidos objetivos tales como, por ejemplo, la coroides o la retina, lo que resulta en una liberación dirigida del agente terapéutico.

Definiciones

En la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados:

â "Emulsión": sistema coloidal hecho de dos elementos no miscibles, por ejemplo, aceite y agua. Un elemento (la fase dispersada) está presente en forma de gotitas dispersas en el otro elemento, que constituye la fase continua.

â "Emulsión de tipo agua en aceite": emulsión preparada de agua o gotitas acuosas (es decir la fase dispersada) dispersa en una fase oleosa (es decir, la fase continua) . Una emulsión de tipo agua en aceite además comprende surfactantes (como los definidos de aquí en lo adelante) , para evitar la separación de fases.

â "Cinética de liberación sostenida": describe la cinética de liberación lenta de un compuesto, a una velocidad predeterminada y durante un periodo prolongado de tiempo.

â "Administración intraocular": inyección de un producto directamente en el globo ocular, es decir, inyección en la cámara anterior o en la cavidad posterior (cavidad vítrea) del ojo.

â "Surfactante": define una sustancia que disminuye la tensión interfacial entre dos líquidos.

â "Biorreabsorbible": define un compuesto que desaparece progresivamente en un medio biológico.

â "Agente terapéutico": describe una molécula o una sustancia, preferentemente una molécula biológica tal como por ejemplo un oligonucleótido, un ARNip, un miARN, un fragmento de ADN, un aptómero, un péptido, un anticuerpo, una proteína y similares, o una entidad química, que tiene la capacidad, cuando se administra en una cantidad adecuada, de disminuir la velocidad o detener el progreso, empeoramiento, o deterioro de uno o más síntomas de una enfermedad o afección; alivia los síntomas de una enfermedad o afección; cura una enfermedad o afección.

â "Cantidad terapéuticamente eficaz": la cantidad de un agente terapéutico necesaria y suficiente para disminuir la velocidad o detener el progreso empeoramiento o deterioro de uno o más síntomas de la enfermedad, o afección; aliviar los síntomas de la enfermedad o afección ; curar la enfermedad o afección.

â "Hidrófilo": define una molécula o una porción de una molécula que está típicamente polarizada por carga y capaz de formar enlaces de hidrógeno, lo que le permite disolverse más rápidamente en agua que en aceite u otros solventes.

â "Lipófilo": se refiere a un compuesto químico capaz de disolverse en grasas, aceites, lípidos y solventes no polares.

â "No-miscible": líquido que no se combina o mezcla con otro líquido, o que no se combina o mezcla inmediatamente con otro líquido.

â "implante" es una forma de dosificación sólida que se implanta en un tejido biológico compuesto generalmente de un polímero en el que un Ingrediente activo se incorpora para liberarse lentamente.

â "reservorio" es una reserva del ingrediente activo que puede ser sólido o líquido.

Resumen Esta invención se relaciona con una composición para usar en el tratamiento de un paciente en necesidad del mismo por vía intraocular mediante inyección intraocular, de enfermedades o afecciones de los ojos, en el que la composición es una 55 emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactante lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersa en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acuosa dispersa, en donde la composición tiene una densidad menor que 1, preferentemente en el intervalo de 0.91 a 0.97 g/cm3. La densidad se midió

rellenando un matraz volumétrico calibrado con la emulsión y pesándolo en una balanza. Después se calcula la relación volumen/masa.

La viscosidad de la composición se encuentra en el intervalo de 25 a 10 000 mPa.s a... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones

1. Una composición para el uso en el tratamiento por vía intraocular de enfermedades o afecciones de los ojos, en donde la composición es una emulsión de tipo agua en aceite que comprende una fase oleosa, un surfactante lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersa en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acusa dispersa, y en donde la composición tiene una densidad menor que 1, preferentemente en el intervalo de 0.91 a 0.97 g/cm3, en donde la composición tiene una viscosidad en el intervalo de 25 a 10 000 mPa.s a 20 º C, en donde el tamaño de las gotitas de agua está en el intervalo de 20 nm a 600 nm, y en donde el uso por vía intraocular es una inyección intraocular.

2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fase oleosa se selecciona del grupo que comprende triglicéridos tal como, por ejemplo, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos de cadena media o cadena larga, aceites vegetales o aceites minerales.

3. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el surfactante lipofílico se selecciona del grupo que comprende sorbitán éster tal como, por ejemplo, estearato de sorbitán, laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán, bentonita, monoestearato de glicerina y monolaurato de propilenglicol o mezclas de estos.

4. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la fase acuosa está presente en una cantidad en el intervalo de 0.1 a menos de 50 % en peso con relación al peso total de la composición, preferentemente de 0.5 a 15 % p/p, con mayor preferencia de 2 a 10 % p/p.

5. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho agente terapéutico hidrófilo es seleccionado del grupo que comprende anticuerpos monoclonales (fragmento Fab o completo) , tales como, por ejemplo, ranibizumab, bevacizumab trastuzumab, cituximab o rituximab; moléculas antiangiogénicas, tales como, por ejemplo, pegaptanib; un inhibidor de ROCK (Rho-kinases) , tales como, por ejemplo, fasudil; proteínas tales como anti-CD 160 S-HLA-G; proteína WNT3A que activa WNT (Wingless -sitio de integración) para la supervivencia de las células fotorreceptoras; factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epiteliales (EGF) , anti-EGF o TGF (factor de crecimiento transformante) ; ARNip tal como ARNip antiarginasa, miRNA; oligonucleótidos tales como ADN antisentido o ARN antisentido; moléculas quelantes de hierro tales como deferiprona y salicilaldehído isonicotinoil hidrazona; moléculas antiinflamatorias tales como galato de epigalocatequina; o antibióticos para la infección de la parte posterior del ojo tal como linezolida, ácido clavulámico, macrólidos, moléculas antiinflamatorias preferentemente seleccionadas del grupo que comprende, corticoesteroides tales como dexametasona y sus derivados hidrófilos, o mezclas de estos.

6. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende un agente terapéutico lipofílico disuelto en la fase oleosa, dicho agente terapéutico lipofílico se selecciona del grupo que comprende ciclosporina A, luteína, alfa-tocoferol y dexametasona palmitato.

7. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende agentes modificadores de la viscosidad, tales como, por ejemplo un hidrogel de hialuronato de sodio, geles carbopol, hidroxietil celulosa, dextrano, carboximetilcelulosa, PEG, alcohol polivinílico, colágeno, y/o agentes amortiguadores de pH, tales como, por ejemplo, amortiguador de fosfato, citrato, tris, histidina o acetato, y/o agentes modificadores de la osmolaridad tales como, por ejemplo NaCl, KC1, CaCl2, glicerina, manitol, alfatrehalosa o propilenglicol.

8. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el uso por vía intraocular es una inyección intravítrea.

9. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dichas enfermedades y afecciones de los ojos a tratar son seleccionadas del grupo que comprende glaucoma, oxidación retinal con uveítis anterior, degeneración macular relacionada con la edad, posterior uveítis, edema macular diabético y oclusión venosa central.

10. La composición para usar en el tratamiento por vía intraocular de enfermedades o afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual es una composición farmacéutica que comprende uno

o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. La composición para usar en el tratamiento mediante vía intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual es un medicamento.

12. La composición para usar en el tratamiento por vía intraocular de enfermedades o afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde un volumen en el intervalo de 5 a 250 microlitros de la composición se administra por vía intraocular, en donde una cantidad terapéutica de un agente terapéutico hidrófilo se disuelve en la fase acusa dispersa.

13. La composición para usar en el tratamiento mediante vía intraocular de las enfermedades y afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual está comprendida en un dispositivo.

14. La composición para usar en el tratamiento por vía intraocular de enfermedades o afecciones de los ojos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual está comprendida en un dispositivo que comprende un 15 volumen de 20 a 350 microlitros de la composición.