Uso de prostaglandinas F2alfa y análogos para la curación de lesiones de la córnea y la conjuntiva.

Prostaglandina F2alfa o análogos para uso en el tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva,

en donde la prostaglandina F2alfa o análogos están presentes en una cantidad terapéutica en una composición, donde dicha composición está en una forma adecuada para aplicación tópica sobre la superficie ocular, en donde

dicha composición está libre de conservantes dañinos que deterioran la superficie ocular después de una o múltiples aplicaciones o actúa como un agente que enmascara previniendo que la prostaglandina cure lesiones de la córnea y la conjuntiva,

dichos análogos son las diferentes isoformas de prostaglandina F2alfa seleccionadas en el grupo que incluye 5-6-trans, 15-ceto, 15-epi, y 15(S) prostaglandina F2alfa o prostaglandina F2alfa modificada, seleccionada en el grupo que comprende ésteres, éteres, amidas, nitróxidos y peptidil de prostaglandina F2alfa.

Uso de prostaglandinas F2alfa y análogos para la curación de lesiones de la córnea y la conjuntiva

Campo 5

La presente invención se relaciona con una respuesta/solución para uso en el tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva. Las lesiones de la córnea y la conjuntiva pueden deberse al síndrome de ojo seco, alergia, lesión, cirugía de catarata, cirugía refractiva con LASIK o PRK, quemadura química, traumatismo, irritación, infección bacteriana, fúngica o viral o efectos laterales de alguna medicación. Una lesión de la córnea o conjuntiva es una 10 destrucción local de las células de la córnea, de la conjuntiva o caliciformes. Tales lesiones pueden ser locales o estar diseminadas y dar como resultado una erosión de la córnea, queratopatía puntiforme, defectos del epitelio, úlcera de la córnea, cicatrices de la córnea, adelgazamiento de la córnea, perforación de la córnea, edema de la córnea, queratitis, conjuntivitis, heridas, abrasiones diminutas, etc. La composición de la invención es capaz de mejorar el proceso de curación de estas lesiones. 15

Fundamento de la invención

Las lesiones de la córnea y la conjuntiva son una de las condiciones más diagnosticadas en pacientes que consultan a su médico, y una de las mayores causas de pérdida de visión. Estas lesiones pueden ser de varios orígenes, pero 20 son debidas principalmente a alergia, infecciones (bacteriana, viral y fúngica) , síndrome de ojo seco, cirugía y otros traumatismos. Estas lesiones son perjudiciales y muy dolorosas. Los síntomas de estas lesiones pueden ser sequedad, quemadura y una irritación del ojo con sensación arenosa/áspera. Los síntomas pueden ser descritos también como ojos con comezón, arañados, restringidos o cansados. Otros síntomas son dolor ocular, ojos rojos, una sensación de desgarramiento y presión detrás del ojo. El daño en la superficie del ojo incrementa la 25 incomodidad y sensibilidad a la luz brillante. Las lesiones de la superficie ocular requieren ser tratadas y sanadas muy rápidamente para evitar que empeore la situación y complicaciones tales como aparición de úlceras, que pueden conducir a la pérdida de la agudeza visual y a la ceguera en los casos más severos. Para el tratamiento de lesiones debidas al síndrome del ojo seco, existen muchas soluciones lubricantes e hidrogeles hidratantes. Sin embargo, estos productos sólo alivian los síntomas pero no aceleran el proceso de curación de las lesiones. Para 30 lesiones más profundas, existen algunas soluciones de vitamina A, las cuales pueden ayudar en la curación pero con eficiencia limitada. Además, pueden ser de interés composiciones que mejoran la secreción de mucinas. Las mucinas son proteínas extracelulares (proteínas de transmembrana o secretadas) que suministra efectos protectores y lubricantes a las células epiteliales, especialmente aquellas de la córnea y conjuntiva. Se ha demostrado que las mucinas son secretadas por vesículas de las células del epitelio de la córnea y caliciformes y son descargadas en la 35 superficie del epitelio de la conjuntiva del ojo humano (Greinar et. al., Mucus Secretor y Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers de Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, 98: 1843-1846 (1980) ; y Dilly et. al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal de Ophthalmology 65: 833-842 (1981) ) .

Cuando se pretende el tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva, un problema es activar y promover los mecanismos naturales de curación, tales como la proliferación celular y la secreción de factores de crecimiento, mucinas y glicosil amino-glicano.

Otro problema es la mejora/incremento del proceso de curación y aliviar los síntomas, asociados o no, con la 45 condición del ojo seco.

Xalatan® es, a la fecha, la medicina de mayor prescripción en el mundo contra el glaucoma. Ella contiene latanoprost, un análogo de prostaglandina F2alfa, a una concentración de 0.005%. Este producto es sólido en una botella de 5 ml para varias dosis, preservado con cloruro de benzalconio a 0.02%. Incluso aunque Xalatan® es muy 50 apreciado para el tratamiento de glaucoma, tiene efectos laterales, algunos de los cuales pueden deberse a la presencia del agente conservante. Después de algunos meses de tratamiento de esta enfermedad crónica de larga duración, las gotas para ojos Xalatan® pueden comenzar a irritar y herir la superficie ocular. Así, las personas que sufren de glaucoma pueden a continuación sufrir lesiones de la córnea y la conjuntiva también. Se sospecha también que el uso por largo tiempo de este producto desencadena la condición de ojo seco (Erb et al. 2008; Eamon 55 et Al. J Glaucoma, agosto de 2008) . Por ello, no se aconseja el uso de medicaciones con conservante, incluyendo Xalatan®, para pacientes de glaucoma que sufren de enfermedades de la superficie ocular.

Existe un problema para pacientes que tienen condiciones de superficie ocular, y también que sufren de glaucoma, y es conseguir un tratamiento eficiente para su glaucoma mientras se trata también (sin empeorar) sus lesiones o 60 enfermedades de superficie ocular.

US 2005124699 describe el uso de aplicaciones tópicas de prostaglandina E para tratar o prevenir desórdenes de células epiteliales de la córnea y/o conjuntiva. Esta patente describe de modo más particular el uso bien sea de prostaglandina E1 o E2, solas, en combinación, o en combinación con una medicina antiinflamatoria. Las 65

prostaglandinas F2alfa no son divulgadas ni sugeridas como un posible tratamiento para desórdenes de la córnea o la conjuntiva.

Las prostaglandinas E pueden ser usadas para el tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva. Sin embargo, es siempre beneficioso para el paciente tener tratamientos alternativos en caso de alergia o resistencia al 5 tratamiento.

El Solicitante se aplicó a los problemas técnicos arriba citados, y formuló una nueva composición para el uso en el tratamiento de lesiones de la córnea y/o conjuntiva, en donde la composición incluye un análogo de prostaglandina F2alfa o derivado de ella, en una cantidad terapéutica, preferiblemente en una concentración que varía de 0.0001 a 10 0.005% p/p de la composición total, donde dicha composición está en una forma adecuada para aplicación tópica sobre la superficie ocular y está libre de cualquier clase de conservante perjudicial.

La composición de la invención fue probada en un modelo animal de alteración de superficie ocular para evaluar su potencial toxicidad. Como se esperaba, el solicitante notó que la composición no desplegaba signo de toxicidad 15 sobre la superficie de la córnea, pero sorprendentemente la composición tenía propiedades curativas. Estas propiedades curativas no se observan con Xalatan®, incluso aunque Xalatan® usa como agente activo una prostaglandina (PG) F2 alfa. Con máxima probabilidad, esto se debe a la presencia del agente conservante usado en Xalatan®, que puede actuar como un agente de enmascaramiento de las propiedades curativas del análogo de PG. 20

Por ello, la composición de la invención es adecuada para el tratamiento de enfermedades de la superficie ocular, incluyendo lesiones de la córnea y la conjuntiva, más específicamente heridas de varios orígenes (cirugía, PRK, LASIK, infecciones, etc.) y síndrome de ojo seco (por causas iatrogénicas, inmunológicas o ambientales) .

La composición de la invención tiene ventajas adicionales. Por ejemplo, las prostaglandinas F2alfa ha sido usadas en oftalmología por años y su toxicidad, efectos laterales y perfiles farmacocinéticos son bien conocidos. La composición de la invención desarrollada con una prostaglandina F2alfa puede ser puesta rápidamente a disposición de los pacientes, gracias a todo el conocimiento acumulado sobre esos agentes terapéuticos. Como hay una necesidad urgente para un tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva, la elección de una prostaglandina 30 F2alfa parece apropiada.

Otra ventaja de la composición es que ella puede combinar varios mecanismos de acción. En una realización de la invención, la composición puede ser hipoosmótica para corregir el efecto de sequedad. Puede añadirse a la composición un protector osmótico tal como por ejemplo eritritol, para proteger las células de la córnea de la pérdida 35 osmótica. Pueden añadirse también agentes espesantes y/o humectantes, para ser un efecto lubricante y humectante.

En otra realización, la composición de la invención es isoosmótica.

La prostaglandina puede ser administrada por vía tópica bien sea como gotas de ojos o lágrimas artificiales;... [Seguir leyendo]

1. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso en el tratamiento de lesiones de la córnea y la conjuntiva, en donde la prostaglandina F2alfa o análogos están presentes en una cantidad terapéutica en una composición, donde dicha composición está en una forma adecuada para aplicación tópica sobre la superficie ocular, en donde 5

dicha composición está libre de conservantes dañinos que deterioran la superficie ocular después de una o múltiples aplicaciones o actúa como un agente que enmascara previniendo que la prostaglandina cure lesiones de la córnea y la conjuntiva, 10

dichos análogos son las diferentes isoformas de prostaglandina F2alfa seleccionadas en el grupo que incluye 5-6-trans, 15-ceto, 15-epi, y 15 (S) prostaglandina F2alfa o prostaglandina F2alfa modificada, seleccionada en el grupo que comprende ésteres, éteres, amidas, nitróxidos y peptidil de prostaglandina F2alfa.

2. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es una 15 solución acuosa, un gel viscoso o semiviscoso, una suspensión, una inserción sólida o una emulsión aniónica o catiónica.

3. Prostaglandina F2alfa o análogos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la composición está en forma de gotas para los ojos, lágrimas artificiales, gel o ungüento. 20

4. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es estéril.

5. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la 25 composición es isoosmótica o hipoosmótica.

6. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición comprende además osmoprotectores, u otros agentes curativos.

7. Prostaglandina F2alfa para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual es seleccionada de entre el grupo consistente en latanoprost, latanoprost ácido libre, 15-ceto-latanoprost, latanoprost nitróxido, unoprostona, bimatoprost, travoprost, tafluprost.

8. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la 35 cantidad terapéutica es una concentración de prostaglandina F2alfa o análogo que varía de 0.0001 a 0.005 %, preferiblemente de 0.0001 a menos de 0.005 %, más preferiblemente de 0.0001 a 0.002 % en peso respecto al peso de la composición total.

9. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la 40 composición comprende además un agente anti-glaucoma, agente anti-inflamatorio, un antibiótico, un antiviral o un antifúngico, y otros compuestos secretagogos.

10. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición contiene amortiguadores, agentes espesantes, agentes humectantes, y agentes antioxidantes. 45

11. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en un paciente que lo necesita, que incluye la administración de dicha composición por lo menos una vez al día, con un máximo de cuatro instilaciones por día, y la cantidad terapéutica de análogo de prostaglandina F2 alfa en la composición varía de 0.0001 a 0.005 % en peso respecto al peso del total de la composición. 50

12. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en un paciente que lo necesita, en donde el paciente está afectado por glaucoma y la cantidad terapéutica de análogo de prostaglandina F2 alfa es 0.004 a 0.005 % en peso respecto al peso del total de la composición.

13. Prostaglandina F2alfa o análogos para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en un paciente que lo necesita, en donde el paciente no está afectado por glaucoma, y la cantidad terapéutica de análogo de prostaglandina F2 alfa es 0.0001 % a 0.004 % en peso respecto al peso total de la composición, y la composición es administrada durante tres a cinco días.