Emulsiones catiónicas de aceite en agua que contienen prostaglandinas y usos de estas.

Una coloidal emulsión aceite en agua que comprende:

- una prostaglandina,

- un aceite que tiene un valor de yodo ≤ 2,

- uno o más surfactantes que incluyen un compuesto de amonio cuaternario, que es cloruro de cetalconio,

- agua,

en donde la emulsión tiene un potencial zeta positivo, y la relación de masa de prostaglandina/suma total de surfactantes está comprendida entre 0.5 y 5.

Emulsiones catiónicas de aceite en agua que contienen prostaglandinas y usos de estas La presente invención se refiere a las emulsiones catiónicas de aceite en agua que contienen prostaglandinas para la administración tópica de prostaglandinas y particularmente para el tratamiento de condiciones o enfermedades oftálmicas, preferentemente afecciones oftálmicas que afectan el interior del ojo, más específicamente el segmento anterior del ojo, que incluyen hipertensión ocular y/o glaucoma, y además para promover el crecimiento de las pestañas y/o para el tratamiento de la hipotricosis de las pestañas. La emulsión catiónica de aceite en agua de acuerdo con la invención presenta además la ventaja de mejorar la estabilidad química de prostaglandinas.

En la presente invención, el término "prostaglandina" se usa indistintamente para prostaglandinas, sus derivados, precursores, profármacos o análogos.

El glaucoma es una enfermedad caracterizada por un incremento en la presión intraocular (IOP) y se asocia frecuentemente con daño al nervio óptico y defecto de campo visual. Si no se trata, el glaucoma puede por último llevar a la ceguera.

Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina F2alfa y sus análogos fenilo-sustituidos, han mostrado reducir efectivamente la IOP en el hombre y animales. De hecho, estos se han usado en preparaciones oftálmicas en aras de tratar el glaucoma. Por ejemplo, el latanoprost está disponible en la forma de solución tópica para el ojo (gotas para los ojos) y se vende bajo la marca registrada Xalatan®.

Claramente, el latanoprost es un análogo potente de la prostaglandina F2alfa el cual ha sido desarrollado para el tratamiento del glaucoma. Su nombre químico es isopropilo - (Z) -7-[ (1R, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2-[ (3R) 3-hidroxi-5fenilpentil]-ciclopentil]-5-heptenoato, su fórmula molecular es C26H40O5 y su estructura química es:

Específicamente, el latanoprost es un profármaco lipofílico en el cual la porción del ácido carboxílico en la cadena-α ha sido esterificada para incrementar la biodisponibilidad del fármaco activo dentro del ojo. Adicionalmemte, el latanoprost se absorbe a través de la córnea donde el éster isopropilo del profármaco se hidroliza a la forma ácida para convertirse en biológicamente activo.

Algunas prostaglandinas oftálmicas, tales como el bimatoprost, latanoprost o travoprost, se han descrito además como capaces de promover el crecimiento de las pestañas. Por lo tanto, tales prostaglandinas pueden usarse para el tratamiento tópico de la hipotricosis de las pestañas.

El problema encontrado generalmente con las prostaglandinas es que pueden ser químicamente inestables. Particularmente, el latanoprost es conocido por ser muy sensible frente a la luz y al calor. Claramente, estos dos elementos (es decir luz y calor) pueden tener un impacto sobre la estabilidad del latanoprost provocando su hidrolización y/o su oxidación. Consecuentemente, las botellas sin abrir de Xalatan® deben conservarse en la oscuridad y bajo refrigeración a 2-8 °C.

Consecuentemente, existe una necesidad de formulaciones de prostaglandinas las cuales muestren una estabilidad química mejorada de la prostaglandina y, particularmente, una estabilidad mejorada sobre el tiempo frente a la luz y al calor.

El Solicitante ya concibió emulsiones de prostaglandinas, y encontró que esas emulsiones eran un vehículo adecuado para estabilizar las prostaglandinas (veáse, por ejemplo, el documento WO2007/042262) .

No obstante, existe una investigación constante para el mejoramiento en el campo de las emulsiones oftálmicas, y el Solictante sorprendentemente experimentó que la estabilidad de las prostaglandinas puede lograrse con muy pocas cantidades de surfactantes evitando así inconvenientes debido a grandes cantidades de surfactantes, responsables frecuentemente de irritaciones en el ojo o picazón.

La presente invención provee una composición de prostaglandina la cual exhibe una estabilidad mejorada de la prostaglandina comparada a los productos comerciales, mientras que al mismo tiempo es ligera en surfactantes, no tóxica, tolerable para el paciente y al menos tan eficiente como los productos disponibles comercialmente.

Un objetivo de la presente invención es una emulsión catiónica de aceite en agua coloidal que comprende:

una prostaglandina, un aceite que tiene un valor de yodo ≤ 2, uno o más surfactantes que incluyen un compuesto de amonio cuaternario, que es cloruro de cetalconio, agua,

en donde la relación de masa prostaglandina/suma total de surfactantes está comprendida entre 0.5 y 5.

En modalidades particulares de la presente invención, la relación de masa prostaglandina/suma total de surfactantes en la emulsión está en el intervalo de 0.5 a 4, o de 0.5 a 3, o está en el intervalo de 0.5 a 3, está en el intervalo de 0.5 a 2,

o está en el intervalo de 0.6 a 1.5, está en el intervalo de 0.7 a 1.3, o es alrededor de 1. En el significado de esta invención, el término "alrededor" precediendo un valor seleccionado significa un intervalo de más o menos 10% del valor seleccionado.

De acuerdo con una modalidad, la emulsión incluye prostaglandina, aceite y surfactante (s) , y es tal que la relación de la masa de aceite a la masa total de surfactantes está en el intervalo de 50 a 500, preferentemente 100 a 400, con mayor preferencia alrededor de 200.

De acuerdo con una modalidad preferida, en la emulsión, la relación de masa prostaglandina/suma total de surfactantes está en el intervalo de 0.5 a 4, y la relación de masa aceite/suma total de surfactantes está en el intervalo de 50 a 500.

Sorprendentemente, las emulsiones de la presente invención muestran una estabilidad notable aunque estas contienen muy pocas cantidades de surfactantes y consecuentemente una tolerabilidad mejorada en los pacientes.

De acuerdo a la invención, la "buena tolerabilidad" o "tolerabilidad mejorada" significa que la relación "beneficio terapeútico" a la "molestia ocular" es aceptable para el paciente, y preferentemente similar a un placebo o solución de NaCl 0.9%. Es generalmente aceptado que en aras de mostrar una buena tolerabilidad ocular el agente catiónico contenido dentro de la formulación no debería exceder un 0.1%, preferentemente no exceder un 0.05% y aun con mayor preferencia no debería exceder un 0.03%.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsión de acuerdo con la presente invención comprende uno o más surfactantes, que incluyen al menos un compuesto de amonio cuaternario.

En la emulsión de acuerdo con la presente invención, el compuesto de amonio cuaternario se usa como un agente catiónico.

El compuesto de amonio cuaternario es el cloruro de cetalconio.

De acuerdo al invención, la emulsión incluye solo un surfactante, el cual es un compuesto de amonio cuaternario, y es el cloruro de cetalconio. En esta modalidad, la emulsión de la invención es una emulsión más simple que en la técnica anterior, es decir, que contiene menos ingredientes que en las emulsiones de la técnica anterior.

La concentración del compuesto de amonio cuaternario, preferentemente el cloruro de cetalconio, está preferentemente comprendida entre 0.001 y 0.1 % p/p, con mayor preferencia entre 0.002 y 0.05% p/p y aún con mayor preferencia entre

0.002 y 0.03% p/p.

Típicamente, en adición a los surfactantes de amonio cuaternario, la emulsión puede incluir otros surfactantes, tales como, por ejemplo, otros surfactantes catiónicos, surfactantes aniónicos, surfactantes no iónicos, surfactantes zwitteriónicos, surfactantes hidrofílicos (con un alto HLB) , surfactantes hidrofóbicos (con un HLB inferior) o mezclas de estos, siempre que el potencial zeta de la invención permanezca positivo.

Los surfactantes catiónicos comprenden además alquiloaminas primarias C10-C24, tales como oleilamina o estearilamina, aminas alifáticas terciarias, lípidos catiónicos, amino alcoholes, sales biguanida escogidas de clorhexidina y sales de esta, poliaminopropilo de biguanida, fenformina, alquilbiguanida o mezclas de estos, polímeros catiónicos seleccionados de quitosana, 1, 2-dioleil-3-trimetilamonio-propano, 1, 2 dioleil-sn-glicero-fosfatidiletanolamina, glicoesfingo-lípidos catiónicos o derivados catiónicos del colesterol, o mezclas de estos.

Típicamente, los surfactantes no iónicos comprenden óxido de alquilo polietileno, óxido de alquilofenol polietileno, poloxámeros, tiloxapol, alquilo poliglucósidos, alcoholes grasos, cocamida MEA, cocamida DEA, derivados del aceite de ricino polioxietileno, ésteres de sorbitán, polioxil estearatos, polisorbatos o mezclas de estos.... [Seguir leyendo]

1. Una coloidal emulsión aceite en agua que comprende:

- una prostaglandina,

-un aceite que tiene un valor de yodo ≤ 2,

- uno o más surfactantes que incluyen un compuesto de amonio cuaternario, que es cloruro de cetalconio,

-agua,

en donde la emulsión tiene un potencial zeta positivo, y la relación de masa de prostaglandina/suma total de surfactantes está comprendida entre 0.5 y 5.

2. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de masa de prostaglandina/suma total de surfactantes está comprendida entre 0.5 y 4, preferentemente entre 0.5 y 3, con mayor preferencia entre 0.5 y 2, aún con mayor preferencia entre 0.6 y 1.5, aún con mayor preferencia entre 0.7 y 1.3, aún con mayor preferencia alrededor de 1.

3. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la prostaglandina se selecciona entre un profármaco éster, un profármaco amida de una prostaglandina activa o mezclas de estos.

4. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la prostaglandina se selecciona entre latanoprost, isopropil unoprostona, travoprost, bimatoprost, tafluprost, o mezclas de estas.

5. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el aceite se selecciona entre ácidos grasos oleosos, alcoholes grasos oleosos, ésteres de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo, aceites vegetales, aceites animales, aceites minerales, tales como petrolato, parafina líquida, aceites semi-sintéticos tales como aceites fraccionados obtenidos a partir de aceites vegetales o mezclas de estos.

6. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el aceite fraccionado son triglicéridos de cadena media (MCT) .

7. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la emulsión incluye además surfactantes seleccionados de poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos, ésteres de sorbitán, polioxil estearatos o mezclas de estos.

8. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad de prostaglandina relativa al peso total de la emulsión está comprendida entre 0.001 a 1% p/p, preferentemente entre 0.002 a 0.3% p/p y aún con mayor preferencia entre 0.004 a 0.15% p/p.

9. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de cloruro de cetalconio relativa al peso total de la emulsión está comprendida entre 0.001 y 0.1% p/p, preferentemente entre 0.002 y 0.05% p/p y aun con mayor preferencia entre 0.002 y 0.03% p/p.

10. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la cantidad de aceite relativa al peso total de la emulsión no esmayor que 7% p/p, preferentemente entre

0.5 y 5% p/p y aun con mayor preferencia entre 1 y 3% p/p.

11. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la relación de masa prostaglandina/suma total de surfactantes está en el intervalo de 0.5 a 4, y la relación de masa aceite/suma total de surfactantes está en el intervalo de 50 a 500.

12. La emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en el tratamiento de la hipertensión ocular y/o para el tratamiento del glaucoma.

13. El dispositivo de suministro que comprende la emulsión coloidal catiónica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.