Supresión del crecimiento del cáncer y la metástasis mediante el uso de derivados de ácido nordihidroguayarético con 7-hidroxiestaurosporina.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético (M4N) o ácido maltosa-tri-O-metil nordihidroguayarético (maltosa-M3N);

y una cantidad eficaz de 7-hidroxiestaurosporina

Supresión del crecimiento del cáncer y la metástasis mediante el uso de derivados de ácido nordihidroguayarético con 7-hldroxlestaurosporina

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de los derivados de ácido nordihidroguayarético, ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético (M4N) o ácido maltosa-tri-O-metil nordihidroguayarético (maltosa-M3N) junto con 7- hidroxiestaurosporina (UCN-1) para tratar el cáncer como se define en las reivindicaciones, prevenir la metástasis, y prolongar la vida de un mamífero que padece un tumor. La descripción también se refiere al uso de los derivados de ácido nordihidroguayarético como protectores celulares.

Antecedentes

La carcinogénesis es un suceso de múltiples etapas afectado por una diversidad de factores genéticos y epigenéticos, y está tipificada por la aparición de un crecimiento celular descontrolado originado en diferentes tejidos. Un objetivo universal para la investigación contra el cáncer se basa en el desarrollo de un tratamiento clínico que sea muy eficaz en la restricción del crecimiento tumoral, atóxico para el hospedador, y que sea asequible para la mayoría de los pacientes. Los fármacos que inhiben objetivos que son exclusivos de las células en división, en particular de las células en división de una manera descontrolada, son un paradigma ideal para los agentes quimioterápicos, y cuanto mayor sea la especificidad hada las células que se están dividiendo de una manera descontrolada, menor será el riesgo de efectos secundarios concomitantes.

Los inventores y colegas han informado previamente que el ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético (M4N), también conocido como EM1421 y terameprocol, un derivado sintetizado semi-químicamente del ácido nordihidroguayarético (NDGA) poseía actividades antivirales (1, 2) y antineoplásicas (3) en células cultivadas, en modelos de ratón (3, 4), y en xenoinjertos humanos en ratones atímicos (5). Como inhibidor de la transcripción, M4N inhibe la expresión de cdk regulada por Sp1 y provoca la detención del ciclo celular en la fase G2 del ciclo celular (3, 4). Se ha demostrado que la sobreexpresión de Sp1 tiene un papel significativo en el desarrollo y la progresión del cáncer gástrico (6, 7). Se examinó la seguridad y la posible capacidad tumorlclda de M4N para pacientes humanos por medio de aplicaciones ¡ntraleslonales (8) o tópicas (9). Actualmente se está sometiendo a M4N a ensayos clínicos de fase l/ll en pacientes mediante infusión intravenosa (1). Los datos de los ensayos clínicos, hasta ahora, han indicado que M4N ha tenido una eficacia antineoplásica sustancial. Sin embargo, los datos también han indicado que sería deseable si se pudiera hallar la manera de fortalecer la actividad antineoplásica del fármaco, ya que la eficacia tumoricida de este fármaco no es lo suficientemente fuerte en la mayoría de los casos. Existen muchos informes que indican que los regímenes farmacológicos de combinación basados en varios fármacos antineoplásicos son eficaces para el tratamiento de ciertos tipos de cánceres (11, 12). En este estudio se exploraron los posibles tratamientos antineoplásicos farmacológicos de combinación basados en M4N, y se investigó el fundamento mecanístico para una terapia antineoplásica eficaz. Está aceptado de manera generalizada que la inhibición de la muerte celular es una etapa necesaria en la transición desde las células normales hasta las células cancerosas, y la mayoría de las terapias del cáncer ejercen su efecto invirtiendo indirectamente este proceso (13, 14). Se sabe que las mitocondrias son un elemento clave en los mecanismos de la muerte celular. Se considera que la activación de Apaf-1, caspasa-9 y -3, e ICAD (DFF45) por la salida del citocromo c de la mitocondria es el mecanismo más importante para la inducción de la apoptosis (15). Normalmente, la despolarización del potencial de la membrana mitocondrial acompaña a la activación de la señal de muerte celular en las mitocondrias (16, 17). En muchas células cancerosas, el potencial de la membrana mitocondrial está hiperpolarizado en vez de despolarizado, lo cual es una de las muchas indicaciones que implican que el mecanismo de muerte celular a nivel mitocondrial a menudo está alterado en el cáncer (13, 14). Por esta razón, es bastante comprensible por qué muchos esfuerzos en el desarrollo de fármacos antineoplásicos se centran en la normalización de la ruta de la muerte celular asociada a las mitocondrias (18-2). Las proteínas de la familia Bcl-2, que son pro-apoptóticas o anti-apoptóticas, regulan la muerte celular a nivel mitocondrial (21). BNIP-3 es una proteína que pertenece a la familia de proteínas Bcl-2. Esta proteína es una proteína pro-apoptótica que se considera que actúa como mediador en la señal de muerte celular a través de las mitocondrias en condiciones de estrés, muy en particular en condiciones hipóxicas. Debido a que las células cancerosas a menudo están expuestas a condiciones hipóxicas, ya que con frecuencia los tumores no reciben un suministro de oxígeno sanguíneo suficiente, el estudio de esta proteína particular es muy importante para entender la patología del desarrollo y la prevención del cáncer.

En años recientes, muchos investigadores del cáncer han investigado exhaustivamente la autofagia y la muerte celular, al considerar que la explotación de estos dos mecanismos fisiológicos es crucial para establecer regímenes terapéuticos antineoplásicos eficaces (27, 28). En la bibliografía existen pruebas claras a partir de los fenotipos de los ratones mutantes, y de las células derivadas de los ratones, de que la autofagia funciona para mantener la supervivencia celular, en particular durante el estrés (29-36). También está claro que existe una interacción funcional entre la autofagia y las rutas de muerte celular (37, 38). En respuesta al estrés metabólico, la autofagia puede retrasar la muerte celular por apoptosis, y, en las células deficientes de apoptosis, la inactivación de la ruta de supervivencia mediante autofagia estimula la muerte celular necrótica in vitro y en tumores in vivo (29, 31, 38). Considerando este progreso reciente en la investigación del cáncer, en este estudio se abordarán las perspectivas

mecanísticas de la muerte celular y de la autofagia para establecer regímenes farmacológicos de combinación eficaces basados en M4N.

El documento WO-A-29/89366 describe el uso de una combinación de ácido nordihidroguayarético (NDGA) o sus derivados, preferiblemente M4N o maltosa-MsN, en combinación con un inhibidor metabólico para el tratamiento o la prevención del cáncer, que incluye prevenir o inhibir el crecimiento tumoral y prevenir la metástasis tumoral.

El documento US 28/27532 enseña que los derivados de NDGA resuelven el problema de la resistencia a fármacos asociada a muchos fármacos citotóxicos.

El documento US 5 541 232 informa de que la combinación de NDGA o análogos y un agente antineoplásico puede superar la multi-resistencia a fármacos (MDR) o incrementar la eficacia del agente antineoplásico.

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. 61/36.68, presentada el 22 de febrero de 21.

Sumario

Como se expone en la presente memoria, se ha usado ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético M4N y ácido maltosa-tri-O-metil nordihidroguayarético en combinación con 7-hidroxiestaurosporina para producir resultados excelentes en el tratamiento de tumores, lo que incluye una supervivencia prolongada de los pacientes así como una citotoxicidad hacia las células cancerosas. Los derivados de ácido nordihidroguayarético (NDGA) se pueden representar mediante la fórmula I:

(I)

En la que Ri R2 R3 y R4 representan independientemente hidroxilo, un alquilo o alcoxi inferior de cadena lineal o ramificada, un residuo de aminoácido, un residuo de aminoácido sustituido, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno o un residuo de sacárido; y el residuo de aminoácido, residuo de aminoácido sustituido, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno o residuo de sacárido están unidos opcionalmente al anillo fenilo mediante un ligador de un átomo de oxígeno y 1-1 átomos de carbono, y una cantidad eficaz de 7- hidroxiestaurosporina.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético (M4N) o ácido maltosa-tri-O-metil nordihidroguayarético (maltosa- M3N) y una cantidad eficaz de 7-hidroxiestaurosporina.

En una realización específica, la composición farmacéutica comprende el derivado de NDGA ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de ácido tetra-O-metil nordihidroguayarético (M4N) o ácido maltosa-tri-O-metil nordihidroguayarético (maltosa-MaN);

y una cantidad eficaz de 7-hidroxiestaurosporina.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para el uso como un medicamento para tratar el cáncer de

mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer hepático, glioblastoma y/o cáncer ovárico en un mamífero.

3. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 2, en la que el mamífero es un ser humano, gato, perro o ratón.

4. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que el tumor es un tumor sólido o

un tumor hematológico.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para el uso como un medicamento para prevenir o inhibir el crecimiento tumoral en un animal con cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer hepático, glioblastoma y/o cáncer ovárico.

6. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 5, en la que el animal es un ser humano, gato,

perro o ratón.

7. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 5 ó 6, en la que el tumor es un tumor sólido o un tumor hematológico.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para el uso como un medicamento para prevenir la metástasis tumoral en un mamífero con cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer hepático,

glioblastoma y/o cáncer ovárico.

9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8, en la que el mamífero es un ser humano, gato, perro o ratón.

1. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8 ó 9, en la que el tumor es un tumor sólido o un tumor hematológico.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para el uso en un medicamento.