Procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos.

La presente invención se refiere al procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos,

a los compuestos obtenidos por dicho procedimiento y al uso de los mismos para la elaboración de medicamento para el tratamiento de enfermedades virales, bacterianas y cáncer.

PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE COMPUESTOS HOMÓLOGOS DE AZANUCLEÓSIDOS

Campo de la invención

La presente invención se encuadra en general dentro del campo de la química farmacéutica y en particular se refiere a un procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos.

Estado de la técnica

Los microorganismos, siguiendo con su desarrollo evolutivo, adaptan una serie de mecanismos que les permite ser resistentes a los fármacos inhibidores de su vida en el organismo de un mamífero. En mayor medida bacterias (D. M. Livermore, Kor. J. Intern. Med. 2012, 27, 128) y virus (y en menor medida los hongos) son los agentes patógenos más expuestos a mutaciones y por consiguiente aquellos que exhiben mecanismos de resistencia mucho más avanzados y eficaces.

Por esta razón, se deben de poner en el mercado urgentemente nuevos fármacos capaces de combatirlos o inhibirlos ya que son, por ejemplo, la fuente de infección más importante entre los pacientes que han precisado cualquier tipo de intervención quirúrgica.

Se ha demostrado recientemente que existe una amplia familia de antibióticos nucleosídicos que atacan directamente a distintas fases de control durante la formación de la membrana bacteriana y la de los hongos. El denominador común de todos ellos es una parte que consiste en un nucleósido que tiene la función de dirigir al fármaco hacia su diana biológica (Winn, M. et. al. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 279).

Desde el punto de vista antiviral, los derivados de prolina o bien los derivados de pirrolidina son muy eficaces en la inhibición de los retrovirus tales como el causante de la hepatitis C o incluso el que origina la inmunodeficiencia humana (Nájera, C. et. al. Actualité Chim. 2013, 28.). El VIH/ SIDA es una pandemia que sigue afectando al mundo y que tiene un gran riesgo de coinfección con otras enfermedades como la Hepatitis C, que aumenta la posibilidad de que los enfermos con ambos virus tengan

hasta diez veces más probabilidades de padecer cirrosis hepática. Se conoce que la resistencia de un virus a un fármaco que contiene una estructura nucleosídica tarda bastante tiempo en producirse.

En el apartado correspondiente al uso de estos derivados como agentes 5 anticancerígenos hay que recordar que determinados virus (aparte del comentado virus de la hepatitis C) ocasionan cánceres con el paso del tiempo. Este tratamiento, aunque no está tan estudiado, se podría intentar abordar con estos nuevos productos, pero quizás la mayor ventaja de estas estructuras reside en que puede ser intercalada en hebras de ADN y producir inhibiciones en el desarrollo de las células tumorales.

Existe pues la necesidad de proporcionar nuevos compuestos con actividad antimicrobiana, antiviral o anticancerígena que proporcione una solución a los problemas anteriormente descritos.

Descripción de la invención

Así pues, la presente invención, en un primer aspecto se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos de fórmula general (X) (de ahora en adelante procedimiento de la presente invención):

caracterizado por que comprende los siguientes pasos:

a) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VI)

a partir de la reacción de un derivado aldehídico de base nitrogenada (III) con un aminoéster (IV) y un dipolarófilo (V),

FCFR

(III)

b) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VIII) a partir del compuesto intermediario obtenido en el paso a) y cloruro de aroílo en presencia de piridina

c) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (IX) a partir de la hidrólisis de los ásteres metílicos del compuesto intermediario obtenido en el paso b) a ácido mediante tratamiento con hidróxido de potasio en metanol

d) reducción del compuesto obtenido en el paso c) en presencia de borano donde:

FCFR es una base púrica o pirimidínica seleccionada de entre adenina, guanina, timina, citosina o uracilo.

R1 es seleccionado de entre Me, Et, Pr®, Bu1, o Bn

R2 es seleccionado de entre H, Me, Pr®, Bu', Bn o CH2OH.

Z es seleccionado de entre C02Me, C02Et, C02Bu', S02Ph, N02, CN, COPh o COMe. R3 es seleccionado de entre H, Me, Ph, Arilo, C02Me, C02Bu' o S02Ph.

R4 es seleccionado de entre C02H o CH2OH

Ar es seleccionado de entre fenilo, p-tolilo, p-isopropilfenilo, 4-tercbutil-3-metil-fenilo, 4(trifluorometil)fenilo.

X es seleccionado de entre O o H,

Z1-R3 es seleccionado de entre N-metil, N-et\\, A/-bencil, A/-Fenil y A/-arilmaleimidas.

En un aspecto más en particular, en el procedimiento de la presente invención, el compuesto (III) se obtiene a partir del tratamiento de una base nitrogenada en medio

(VIH)

XOCv R3

(IX)

básico con formalina o paraformaldehído para dar lugar al derivado aldehídico de base nitrogenada.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (VI) obtenidos a partir de la etapa a) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (VIII) obtenidos a partir de la etapa b) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (IX) obtenidos a partir de la etapa c) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (X) 10 obtenidos por el procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de medicamentos. Más en particular para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades virales.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula 15 general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de un medicamento para tratamiento de enfermedades bacterianas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Descripción detallada de la invención

Por un lado, se sintetizaron los aldehidos (III). En este caso las bases púricas y pirimidínicas (I) se trataron en medio básico con formalina o paraformaldehído en caliente dando lugar a los correspondientes derivados hidroximetilados (II). De ahora 25 en adelante se designará a las bases púricas o pirimidínicas como grupo farmacóforo (FCFR).

FCFR

Formalina o (CH2CO)n

base

(I)

(II)

(III)

FCFR = Adenina, guanina, timina, citosina y uracilo. Los compuestos II serían la 8- hidroximetiladenina, 8-hidroximetilguanina, 6-hidroximetiltimina y 5-hidroximetilcitosina

[CAS 1123-95-1]. Los aldehidos III serían 8-formiladenina [CAS 1369342-17-5], 8- formilguanina [CAS 1130298-86], 6-formiltimina [CAS 14161-00-3] y 5-formilcitosina.

En la actualidad existe solo un aldehido, derivado del uracilo [6-formiluracilo 5 monohidrato CAS 36327-91-0], descrito en la bibliografía (Chiacchio, U. et. al. Tetrahedron 2003, 59, 4733).

La síntesis de los productos (VI) tuvo lugar a partir de una reacción 1,3-dipolar multicomponente-dominó (o bien empleando la imina correspondiente ya preformada) entre un aldehido (III) que incorpora el farmacóforo (FCFR), un aminoéster (IV) y el 10 dipolarófilo (V). La reacción multicomponente tuvo lugar en presencia de tolueno como disolvente, a temperatura ambiente, y con una cantidad catalítica de una sal de plata. Tras mezclar los tres componentes la reacción se detuvo al cabo de un día agitando a 25 °C y se aisló el producto tras evaporación del disolvente y posterior precipitación.

FCFR

/

CHO

R2

co2r1

(III)

(IV)

FCFR = Adenina, guanina, timina, citosina y uracilo.

R1 = Me, Et. Pr*, Bu*, Bn.

R2 = H, Me, Pr*, Bu*, Bn, CH2OH.

Z1 = C02Me, C02Et, C02Bu*, S02Ph, N02, CN, COPh, COMe.

R3 = H, Me, Ph, Arilo, C02Me, C02Bu*, S02Ph.

(V, Z1-R3) = N-metil, N-et\\, A/-bencil, /V-Fenil y A/-arilmale¡midas

X = Acetato, trifluoroacetato, benzoato, carbonato, triflato, perclorato, y hexafluoroantimoniato.

Como bien sabe un experto en la materia, la reacción multicomponente anterior se 25 puede realizar partiendo de la correspondiente imina (Vil) previamente preparada a

partir del aldehido (III) y del iminoéster (IV) empleando las mismas condiciones de reacción.

AgX, Et3N