Compuestos de arilo de oximetileno y usos de los mismos.

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo;

y un inhibidor de DPP IV, para uso en un método para

(i) tratar la diabetes,

(ii) reducir los niveles de glucosa en sangre,

(iii) reducir los niveles de insulina en sangre,

(iv) aumentar los niveles de incretinas en sangre,

(v) reducir los niveles de triglicéridos en sangre, o

(vi) aumentar la producción de insulina dependiente de glucosa.

Compuestos de arilo de oximetileno y usos de los mismos Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus puede dividirse en dos síndromes clínicos, diabetes mellitus de Tipo I y de Tipo II. La diabetes de Tipo I, o diabetes mellitus insulinodependiente, es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por la pérdida extensiva de células beta en los islotes pancreáticos de Langerhans (denominados en lo sucesivo en el presente documento como "células de islotes pancreáticos" o "células de Islotes"), que producen Insulina. A medida que estas células se destruyen progresivamente, la cantidad de insulina secretada se reduce, conduciendo con el tiempo a hlperglucemla (nivel anormalmente alto de glucosa en sangre) cuando la secretada cae por debajo del nivel requerido para euglucemia (nivel de glucosa en sangre normal). Aunque el desencadenante exacto de esta respuesta ¡nmunltarla se desconoce, los pacientes con diabetes de Tipo I tienen altos niveles de anticuerpos contra células beta pancreáticas (en lo sucesivo en el presente documento "células beta"). Sin embargo, no todos los pacientes con altos niveles de estos anticuerpos desarrollan diabetes de Tipo I.

La diabetes de Tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente, se desarrolla cuando las células de músculo, grasa e hígado no consiguen responder con normalidad a la insulina. Esta incapacidad de responder (denominada resistencia a insulina) puede deberse a números reducidos de receptores de insulina en estas células, o una disfunción de las rutas de señalización dentro de las células, o ambos. Las células beta compensan inicialmente esta resistencia a insulina aumentando su producción de insulina. A lo largo del tiempo, estas células se hacen incapaces de producir suficiente Insulina para mantener los niveles mantener los niveles de glucosa normales, lo que indica progresión a diabetes de Tipo II (Kahn SE, Am. J. Med. (2000) 108 Supl 6a, 2S-8S).

La hlperglucemla en ayunas que caracteriza a la diabetes de Tipo II se produce como consecuencia de las lesiones combinadas de resistencia a insulina y disfunción de células beta. El defecto de células beta tiene dos componentes: el primer componente, una elevación de la liberación de insulina basal (que sucede en presencia de concentraciones de glucosa bajas, no estimulantes), se observa en estadios prediabéticos resistentes a insulina, obesos, así como en diabetes de Tipo II. El segundo componente es incapacidad de aumentar la liberación de insulina por encima de la producción basal ya elevada en respuesta a un problema hiperglucémico. Esta lesión está ausente en prediabetes y parece definir la transición de estados normoglucémicos resistentes a insulina a diabetes real. En la actualidad no existe cura para la diabetes. Los tratamientos convencionales para la diabetes están muy limitados, y se centran en Intentar controlar los niveles de glucosa en sangre para minimizar o retardar las complicaciones. Los tratamientos actuales se dirigen bien a resistencia a insulina (metformina, tiazolidinedionas ("TZD")), o liberación de Insulina de la célula de beta (sulfonllureas, exenatida). Las sulfonilureas, y otros compuestos que actúan despolarizando la célula beta, tienen el efecto secundario de hipoglucemia ya que provocan secreción de insulina independiente de los niveles de glucosa en circulación. Un fármaco aprobado, Byetta<& (exenatida) estimula la secreción de insulina solamente en presencia de alta glucosa, pero no está disponible por vía oral y debe Inyectarse. Januvia'" (sitagliptina) es otro fármaco recientemente aprobado que aumenta los niveles en sangre de hormonas de incretina, lo que puede aumentar la secreción de insulina, reducir la secreción de glucagón y tener otros efectos peor caracterizados. Sin embargo, Januvia"* y otros inhibidores de dipeptidil peptidasas IV (DPP IV) también pueden influir en los niveles tisulares de otras hormonas y péptidos, y las consecuencias a largo plazo de este efecto más amplio no se han investigado completamente. Existe una necesidad no cubierta de fármacos orales que estimulen la secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa.

La resistencia progresiva a la insulina y pérdida de células [3 pancreáticas secretoras de insulina son características primarias de la diabetes de Tipo II. Normalmente, una reducción de la sensibilidad a insulina del músculo y la grasa se compensa mediante aumentos en la secreción de insulina de las células beta. Sin embargo, la pérdida de función de células beta y masa da como resultado insuficiencia de insulina y diabetes (Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, ef a/., J. Clin. Invest. 106:329-333. 2000, Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M y Nolan CJ. J Clin Invest. 116:1802-1812. (2006); y Kahn SE. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:4047-4058, 2001). La hiperglucemia acelera adicionalmente el deterioro de la función de células beta (UKPDS Group, J A M A. 281:2005-2012, 1999; Levy J, ef a/., Diabetes Med. 15:290-296, 1998; y Zhou YP, ef a/., J Biol Chem 278:51316-23, 2003). Varios de los genes en los que se asocia la variación alélica con un riesgo aumentado de diabetes de Tipo II se expresan selectivamente en la célula beta (Bell Gl y Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, ef a/., Science. 26 Abr (2007); [Epub antes de impresión]; y Valgerdur Steintorsdottir, ef a/., Nature Genetics (2007) 26 Abr; [Epub antes de impresión]).

Se induce secreción de insulina de las células beta de islotes pancreáticos por niveles aumentados de glucosa en sangre. La glucosa se capta en la célula beta principalmente por el transportador selectivo de células beta e hígado GLUT2 (Thorens B. Mol Membr Biol. Oct-Dic 2001 ;18(4):265-73). Una vez dentro de la célula la glucosa se fosforila por glucoquinasa, que es el principal sensor de glucosa en la célula beta ya que cataliza la etapa limitante de la velocidad irreversible para el metabolismo de la glucosa (Matschinsky FM. Curr Diab Rep. Jun 2005;5(3):171-6). La tasa de producción de glucosa-6-fosfato por glucoquinasa depende de la concentración de glucosa alrededor de la célula beta, y por lo tanto esta enzima permite una relación directa entre el nivel de glucosa en sangre y la tasa general de oxidación de glucosa por la célula.. Las mutaciones en glucoquinasa producen anomalías en secreción

de insulina dependiente de glucosa en seres humanos proporcionando más pruebas de que este miembro de la familia de hexoquinasa desempeña un papel clave en la respuesta de los islotes a la glucosa (Gloyn AL, ef a/., J Biol Chem. 2005 Abr 8;280(14):14105-13. Epub 25 Ene 2005). Las moléculas pequeñas activadoras de glucoquinasa potencian la secreción de insulina y pueden proporcionar una vía para el aprovechamiento terapéutico del papel de esta enzima (Guertin KR y Grimsby J. Curr Med Chem. 2006;13(15):1839-43; y Matschinsky FM, ef a/., Diabetes Ene 2006;55(1):1-12) en diabetes. El metabolismo de la glucosa mediante glucólisis y fosforilación oxidativa mitocondrial da como resultado en última instancia producción de ATP, y la cantidad de ATP producido en una célula beta está directamente relacionada con la concentración de glucosa a la que se expone la célula beta.

Relaciones elevadas de ATP frente a ADP que se producen en presencia de mayor glucosa dan como resultado el cierre del canal Kir6.2 mediante interacción con la subunidad SUR1 del complejo de canal. El cierre de estos canales en la membrana plasmática de la célula beta da como resultado despolarización de la membrana y posterior activación de canales de calcio dependientes de tensión (VDCC) (Ashcroft FM, y Gribóle FM, Diabetologia 42:903- 919, 1999; y Seino S, Annu Rev Physiol. 61:337-362, 1999). La entrada de iones de calcio así como la liberación de calcio de almacenes intracelulares desencadena exocitosis de gránulos de insulina dando como resultado secreción de insulina al torrente sanguíneo. Los agentes que cierran el canal Kir6.2 tales como sulfonilureas y metaglitinidas (Rendell M. Drugs 2004;64(12):1339-58; y Blickle JF, Diabetes Metab. Abr 2006;32(2):113-20) también provocan despolarización de membrana, y por lo tanto estos agentes estimulan la secreción de insulina de una manera independiente de glucosa. Los agentes de apertura de canal de potasio, tales como diazóxido, inhiben la secreción de insulina evitando que relaciones elevadas de ATP/ADP cierren el canal Kir6.2 (Flansen JB. Curr Med Chem. 2006;13(4):361-76). Los bloqueadores de canal de calcio, tales como verapamilo y nifedipina, también pueden inhibir la secreción de insulina (Henquin, J. C. (2004) Diabetes 53, S48-S58). Aunque las sulfonilureas y metaglitinidas son agentes reductores de glucosa eficaces en la clínica, actúan independientemente de los niveles de glucosa en sangre.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

5 o una sal farmacéuticamente aceptable o áster del mismo; y un inhibidor de DPP IV, para uso en un método para

(i) tratar la diabetes,

(¡i) reducir los niveles de glucosa en sangre,

(i¡¡) reducir los niveles de insulina en sangre,

(iv) aumentar los niveles de incretinas en sangre,

10 (v) reducir los niveles de triglicéridos en sangre, o

(vi) aumentar la producción de insulina dependiente de giucosa.

2. El compuesto e inhibidor de DPP )V para uso de acuerdo con ia reivindicación 1, en donde dicho compuesto es

o una sai farmacéuticamente aceptabie dei mismo.

15 3. Ei compuesto e inhibidor de DPP iV para uso de acuerdo con ia reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de

DPP-iV se seiecciona dei grupo que consiste en sitagiiptina, viidagiiptina, denagliptina, saxagliptina y alogliptina.

4. El compuesto e inhibidor de DPP IV para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de DPP-IV es sitagiiptina.

5. El compuesto e inhibidor de DPP IV para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de 20 DPP-IV es viidagiiptina.

6. El compuesto e inhibidor de DPP IV para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha incretina se selecciona del grupo que consiste en GLP-1 y GIP.

7. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, y un inhibidor de DPP IV, como una preparación combinada para uso simultáneo separado o secuencial en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa.

8. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, y un inhibidor de DPP IV, para el uso combinado en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre;

aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, para uso en combinación con un inhibidor de DPP IV, en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa.

10. Un inhibidor de DPP IV para uso, en combinación con un compuesto como se define en la reivindicación 1, en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa.

11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, para uso en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa en un paciente que se he tratado previamente con un inhibidor de DPP IV.

12. Un inhibidor de DPP IV en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en un paciente que se ha tratado previamente con un compuesto como se define en la reivindicación 1.

13. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, para uso en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en donde el compuesto se administra, o se prepara para administración, con un inhibidor de DPP IV.

14. Un inhibidor de DPP IV para uso en: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en donde el inhibidor de DPP IV se administra, o se prepara para administración, con un compuesto como se define en la

reivindicación 1.

15. Uso de (a) un compuesto como se define en la reivindicación 1, y (b) un inhibidor de DPP IV, en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa.

16. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en donde el medicamento se administra, o se prepara para administración, con un inhibidor de DPP IV.

17. Uso de un inhibidor de DPP IV en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en donde el medicamento se administra, o se prepara para administración, con un compuesto como se define en la reivindicación 1.

18. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de insulina en sangre; aumento de los niveles de incretinas en sangre; reducción de los niveles de triglicéridos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en un paciente se ha tratado previamente con un inhibidor de DPP IV.

19. Uso de un inhibidor de DPP IV en la fabricación de un medicamento para: tratamiento de la diabetes; reducción de los niveles de glucosa en sangre; reducción de los niveles de Insulina en sangre; aumento de los niveles de ¡ncretinas en sangre; reducción de los niveles de trigllcérldos en sangre; y/o aumento de la producción de insulina dependiente de glucosa, en un paciente que se ha tratado previamente con un compuesto como se define en la 5 reivindicación 1.