Sales cristalinas de sitagliptina.

Sal cristalina de sitagliptina con ácido málico.

Sales cristalinas de sitagliptina La presente invención se refiere a una sal cristalina del inhibidor de la peptidasa de dipeptidilo IV sitagliptina con ácido málico.

Antecedentes de la invención La enzima peptidasa de dipeptidilo IV (DPP-IV) es responsable de la degradación de incretinas tales como el péptido glucagonoide I (GLP-I) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) , también conocido como péptido insulinotrópico dependiente de glucosa.

La inhibición de la enzima DPP-IV es una nueva metodología en la terapia de la diabetes de tipo 2, también 15 conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) .

La nueva metodología terapéutica ha sido descrita previamente en la bibliografía científica: C. F. Deacon y J. J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294 (2000) , 1 -4; K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl

peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes, "Expert. Opin. Ther. Patents, 13 (2003) , 499 -510; D. J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003) , 87 -100, y M. A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs, "Drug News Perspect., 16 (2003) , 413 -422.

El documento EP 0 896 538 describe el uso de un inhibidor de la DPP-IV para disminuir el nivel de glucosa en sangre en mamíferos.

El documento WO 2003/004498 enseña la β-amino-tetrahidroimidazo- (1, 2a) -piracina y la β-aminotetrahidroimidazolo- (4, 3a) -piracina como inhibidores de la peptidasa de dipeptidilo para la terapia y la prevención de 30 la diabetes. Una de estas piracinas es la sitagliptina (7-[ (3R) -3-amino-1-oxo-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butil]-5, 6, 7, 8tetrahidro-3- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazo-lo[4, 3-a]piracina) con la siguiente fórmula estructural:

En el documento WO 03/004498A se incluye de forma general una lista de las sales farmacéuticas aceptables. Las sales cristalinas de la presente invención no están divulgadas en el mismo.

El documento WO 2005/072530 divulga sales cristalinas específicas de sitagliptina y ácido clorhídrico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido D y L-tartárico y ácido (1S) - (+) -y (1R) - (-) -10-canforsulfónico. 40

D. Kim et al. mencionan en J. Med. Chem. 48 (2005) 141 -151 que se usó el fumarato de sitagliptina, con una estequiometría de 2:1, en estudios in vivo.

El documento WO 2005/003135 divulga dihidrogenofosfato de sitagliptina y su cristalino monohidratado. En el

documento WO 2005/020920 y el documento WO 2005/030127 se divulgan cuatro polimorfos cristalinos de dihidrogenofosfato de sitagliptina anhidrato. El dihidrogenofosfato de sitagliptina amorfo se reivindica en el documento WO 2006/ 033848.

Una vez formuladas en formas de dosificación sólidas, las sales de sitagliptina de la técnica anterior tienen una 50 estabilidad limitada, por lo que puede observarse un cierto grado de descomposición. Adicionalmente, muchas sales muestran una indeseada higroscopicidad.

En la industria farmacéutica hay una necesidad de sales estables de sitagliptina, que muestren una buena estabilidad y que puedan ser formuladas incluso después de unos tiempos de almacenamiento prolongados. En las 55 formas de dosificación sólidas las sales deben ser estables, preferiblemente deben mostrar una estabilidad mayor que las sales de la técnica anterior, y una menor higroscopicidad.

Es por lo tanto un objetivo de la presente invención proporcionar sitagliptina en una forma que tenga una buena estabilidad química y/o física, una baja higroscopicidad, una buena solubilidad, una buena biodisponibilidad y/o que tenga una buena procesabilidad, tanto durante su preparación como en la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen la sitagliptina.

Ahora se ha averiguado que uno o más de los problemas anteriores pueden ser resueltos proporcionando la sitagliptina en forma de una sal cristalina con ácido málico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una sal cristalina de sitagliptina con ácido málico. En una forma de realización de la invención, el ácido málico es ácido Lmálico. En una forma de realización adicional, el ácido málico es ácido D-málico.

En el presente documento se describen otras sales cristalinas de sitagliptina con ácidos monobásicos, dibásicos o tribásicos.

La sal cristalina de la presente invención puede estar exenta de disolventes o puede contener moléculas de disolvente en su estructura cristalina. Por lo tanto, la presente invención también cubre cualquier forma de hidrato o de anhidrato o de solvato de la sal cristalina de sitagliptina.

El ácido de las sales cristalinas descritas en el presente documento puede elegirse, por ejemplo, de entre HCl, H2SO4, H3PO4, ácidos sulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, así como ácidos mono, di y tricarboxílicos. En una forma de realización, el ácido no es el H3PO4.

Si el ácido es un ácido carboxílico, puede tener la fórmula estructural general R1-COOH en la que R1 es hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-4 o alquenilo C2-4, en los que el alquilo C1-4 y el alquenilo C2-4 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 -2 carboxilo, 1 -3 hidroxilo, 1 -3 amino, 1 -3 fenilo y/o 1 -3 alquilo C1-5.

Cualquiera de los anteriores grupos alquilo y alquenilo puede ser lineal o ramificado, o si contiene al menos tres átomos de carbono, puede formar un anillo. Los grupos alquilo pueden ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, nbutilo, terc-butilo y pentilo.

Los ácidos preferidos con la anterior fórmula estructural general R1-COOH son aquellos en los que R1 es alquilo C2 o alquenilo C2 cada uno de los cuales está sustituido con 1 carboxilo y opcionalmente con 1 hidroxilo o amino. Preferiblemente no se emplea el ácido tartárico.

Algunos ejemplos de los anteriormente descritos ácidos carboxílicos son el ácido fumárico, el ácido malónico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido glicólico, el ácido maleico, el ácido cítrico, el ácido aspártico y el ácido mandélico.

Algunos ejemplos de ácidos dicarboxílicos son el ácido succínico, el ácido malónico y el fumárico, el ácido D y Ltartárico ácido, el ácido D y L-málico y el ácido L-aspártico. Un ejemplo de un ácido tribásico es el ácido cítrico. Algunos ejemplos de ácidos monocarboxílicos son el ácido glicólico y el ácido láctico.

Otra forma de realización más de la presente invención concierne a malato de sitagliptina en el que la sitagliptina y el ácido están sustancialmente en una estequiometría de 1:1 entre el ácido y la base, en la que el ácido málico solo está monodesprotonado.

En el presente documento se describe una nueva forma de clorhidrato de sitagliptina. El nuevo polimorfo del clorhidrato de sitagliptina es caracterizado mediante DSC y XRD. La DSC muestra la aparición de un punto de fusión de transición a 195, 8 º C ± 2 º C, y un pico del punto de fusión a 202, 3 º C ± 2 º C medido mediante DSC. Además, la sal de clorhidrato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra un pH de 5, 8 ± 0, 1 en una solución acuosa al 2 %. Además, la nueva forma de la sal de clorhidrato de sitagliptina no es higroscópica ni siquiera tras un almacenamiento prolongado a una humedad relativa del 93 %. Además, la sal de clorhidrato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra una estabilidad excelente cuando se almacena a 60 º C durante 4 semanas.

Adicionalmente se describe el hemisulfato de sitagliptina. La proporción entre la sitagliptina y el ácido sulfúrico es de 2:1. La forma II del hemisulfato de sitagliptina es caracterizada mediante DSC y XRD. La DSC muestra la aparición de una transición de fusión a 169, 3 º C ± 2 º C, y un pico del punto de fusión a 175, 9 º C ± 2 º C medido mediante DSC. Además, la sal de hemisulfato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra una estabilidad excelente cuando se almacena a 60 º C durante 4 semanas. La sal de sulfato muestra una solubilidad en agua muy alta en comparación con otras sales conocidas de sitagliptina.

Algunos polimorfos o cristalinos específicos del malato de sitagliptina de la presente invención se describen en los ejemplos. También se describen sales cristalinas adicionales de sitagliptina en los ejemplos. Estos polimorfos están caracterizados por sus datos de DSC y/o por sus datos de XRPD. En una forma de realización, estos polimorfos están caracterizados... [Seguir leyendo]

1. Sal cristalina de sitagliptina con ácido málico.

2. La sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido málico es el ácido L-málico.

3. Sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido málico es el ácido D-málico.

4. La sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la

sitagliptina y el ácido málico están sustancialmente en una estequiometría de 1:1 entre el ácido y la base, en donde el ácido málico solo está monodesprotonado.

5. La sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene en el patrón de XRPD (determinado mediante el uso de radiación Kα del Cu) unos picos característicos en los ángulos 2 theta de 15, 9 ± 0, 2º , de 18, 0 ± 15 2º y de 23, 2 ± 0, 2º .

6. La sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 5, que tiene un patrón de XRPD sustancialmente según se describe en la Figura 5.

7. Proceso para la preparación de una sal cristalina de sitagliptina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de

a. disolver o suspender sitagliptina en un disolvente adecuado,

b. añadir ácido málico a la solución o suspensión, 25 c. inducir la cristalización de la sal, y

d. recuperar la sal cristalina.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente se elige de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetato de etilo y cualquier mezcla de los mismos. 30

9. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en el que el ácido málico es ácido L-málico o ácido Dmálico.

10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente es acetato de 35 etilo.

11. Uso de una sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición farmacéutica.

12. Composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un segundo principio activo farmacéutico. 45

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el segundo principio activo farmacéutico es una biguanida o metformina, preferiblemente clorhidrato de metformina.

15. Sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el

tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no dependiente de insulina, de la obesidad, de la resistencia a la insulina, del síndrome X y de la diabetes de tipo 2.

Succinato de sitagliptin 006/152 molido -Archivo: 08010701_2.raw -Tipo: 2Th/Th lotted -Inicio 2.000 * -Fin: 55, 007* - Etapa: 0, 016*-Tiempo de etapa: 74, 8 s -Temp.: 25 *C (Amb.) – Tiempo iniciado: 13 s -2-Theta: 2.000 * -Operaciones: Importar