Receptores del factor de diferenciación de crecimiento y métodos de uso de los mismos.

Un receptor de activina tipo IIB truncado (ActRIIB) para su uso en el tratamiento o la prevención de caquexia,

anorexia, distrofia muscular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un mamífero, en el que el ActRIIB truncado se une a miostatina reduciendo o inhibiendo por lo tanto la capacidad de la miostatina para interaccionar específicamente con su receptor.

Receptores del factor de diferenciación de crecimiento y métodos de uso de los mismos Campo de la invención

La invención se refiere en general a un receptor de activina tipo IIB truncado (ActRIIB) para su uso en el tratamiento o la prevención de caquexia, anorexia, distrofia muscular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un mamífero.

Información antecedente

La cantidad de tiempo, esfuerzo y gasto de dinero en los Estados Unidos cada año por el intento de los individuos de perder peso es asombroso. Para muchos de estos individuos, el objetivo no es solamente tener un aspecto mejor, sino más importantemente evitar los problemas médicos inevitables asociados a estar con sobrepeso.

Más de la mitad de la población de adultos en los Estados Unidos se considera que tiene sobrepeso. Además, veinte a treinta por ciento de los hombres adultos y treinta a cuarenta por ciento de las mujeres adultas en los Estados Unidos se consideran obesas, produciéndose las mayores tasas entre los pobres y minorías. La obesidad, que se define por ser al menos aproximadamente veinte por ciento por encima del nivel medio de adiposidad, se ha incrementado de manera notable con frecuencia durante las pasadas pocas décadas y llega a ser un problema principal entre la población pediátrica. El veinte por ciento de todos los niños se consideran ahora con sobrepeso, un número que representa el doble de los pasados cinco años.

La obesidad y los problemas médicos directamente atribuibles a ella son una causa principal de morbilidad y mortalidad en el mundo. Obesidad es un factor de riesgo principal para el desarrollo de diversas afecciones patológicas, que incluyen aterosclerosis, hipertensión, infarto de miocardio, diabetes de tipo II, enfermedad de la vesícula biliar, y ciertos cánceres, y contribuye a la muerte prematura. El infarto de miocardio es la causa principal de mortalidad en los Estados Unidos, y la diabetes de tipo II afecta a más de 16 millones de personas en los Estados Unidos y es una de las causas principales de muerte por enfermedad.

Más de un ochenta por ciento de diabetes de tipo II se produce en las personas obesas. Aunque la diabetes de tipo II afecta a todas las razas, es particularmente corriente entre los americanos nativos, afroamericanos e hispanos. De manera significativa, la diabetes de tipo II, que usualmente se produce casi exclusivamente en adultos por encima de los cuarenta años, ahora se produce en niños, con casos reseñados que casi son el triple de los últimos cinco años. La diabetes de tipo II, también llamada diabetes no insulino dependiente, se caracteriza por secreción de insulina en respuesta a la glucosa y por resistencia del cuerpo a la acción de insulina, incluso aunque los niveles de insulina en la circulación en general son normales o elevados. La diabetes de tipo II afecta a la función de una diversidad de tejidos diferentes y órganos y puede conducir a enfermedad vascular, insuficiencia renal, retinopatía y neuropatía.

Al contrario que los problemas médicos asociados a obesidad, la pérdida de peso severa que se produce comúnmente en pacientes con ciertas enfermedades crónicas también presenta un desafío a la intervención médica. La base molecular para esta pérdida de peso, denominada caquexia, no está bien entendida. Sin embargo es evidente, que la caquexia complica el tratamiento de tales enfermedades y está asociada a una escasa prognosis para los pacientes. Los efectos de caquexia son evidentes en el síndrome de debilitamiento que se produce en pacientes de cáncer y SIDA.

Aunque se han hecho grandes esfuerzos en el intento de elucidar los procesos biológicos implicados en la regulación del peso de cuerpo, los resultados han proporcionado más ruido que valor real. Por ejemplo, el descubrimiento de la leptina se ha aclamado como un gran adelanto en el entendimiento de la base molecular para la acumulación de grasa en seres humanos, y, con ello, la promesa de una cura para la obesidad. Estudios en animales indicaron que la leptina está implicada en la transmisión de señales internas que regulan el apetito, y sugieren que la leptina podría ser útil para el tratamiento de seres humanos que padecen obesidad. El progreso en el uso de leptina para tratar obesidad ha sido lento, sin embargo, y, hasta la fecha, la leptina no ha conseguido expectativas iniciales.

El tratamiento de la obesidad mórbida actualmente está limitado a cirugía para eliminar partes de intestino, reduciendo por lo tanto las cantidades de alimentos (y calorías) absorbidas. Para el obeso moderado, el único tratamiento es comer una dieta sana y ejercicio regular, un procedimiento que ha mostrado un éxito modesto en el mejor de los casos. De este modo, existe una necesidad de identificar los factores biológicos implicados en la regulación del peso corporal, incluyendo desarrollo de músculo y acumulación de grasa, de manera que los procedimientos para tratar trastornos tales como la obesidad y caquexia se puedan desarrollar. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas adicionales.

En la técnica anterior,

El documento WO 99/06559 da a conocer métodos para identificar receptores de GDF y agentes que pueden bloquear la unión a GDF.

Zhu et al, FEBS Letters, Elsevier, Ámsterdam, NI, vol. 474, n.° 1, 26 de mayo de 2000 (26-05-2000), páginas 71-75 describe ratones transgénicos que expresan miostatina mutada en su sitio de escisión bajo el control de un promotor específico de músculo que crea una miostatina negativa dominante.

Coerver et al., Molecular Endocrinology, The Endocrine Society, USA., vol. 10, n.° 5, 1 de mayo de 1996 (01-05- 1996), páginas 534-543 describe que los niveles aumentados de señalización de activina a través de ActRII en hepatocitos y el estómago glandular provocan necrosis hepatocelular y agotamiento de células parietales en el estómago glandular así como pérdida de peso grave in vivo.

Taylor et al., Journal of Investigative Medicine, Uppincott Williams & Wilkins, USA, vol. 48, n.° 1, 12 de febrero de 2000 (12-02-2000), página 14A da a conocer que la miostatina se une a células de músculo esquelético durante la diferenciación de mlotubos e Inhibe la síntesis de proteínas.

La Invención proporciona un receptor de activina tipo IIB truncado (ActRIIB) para su uso en el tratamiento o la prevención de caquexia, anorexia, distrofia muscular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un mamífero, en el que el ActRIIB truncado se une a miostatina reduciendo o Inhibiendo por lo tanto la capacidad de la miostatina para interaccionar específicamente con su receptor. El mamífero puede ser un ser humano. El ActRIIB truncado puede ser un dominio extracelular soluble de ActRIIB o un receptor ActRIIB de dominio negativo que carece de actividad quinasa.

En el presente documento se describe un receptor de GDF purificado sustancialmente que puede ser, por ejemplo un receptor de miostatina, un receptor de GDF-11, u otro receptor de GDF. Un receptor de miostatina, por ejemplo, interactúa específicamente al menos con la miostatina, y también puede interactuar específicamente con uno o unos pocos péptidos de GDF maduros adicionales también. También se describen polinucleótidos que codifican un receptor de GDF, anticuerpos que específicamente ¡nteractúan con un receptor de GDF, y similares.

Un efecto de un GDF se puede modular afectando a la transducclón de la señal efectuada por el GDF. A modo de ejemplo, un efecto de miostatina sobre una célula se puede modular poniendo en contacto la célula con un agente que efectúa la transducción de la señal de miostatina en la célula. El agente puede alterar una interacción específica de miostatina con un receptor de miostatina expresado por la célula, modulando por lo tanto la transducción de la señal de miostatina en la célula. El receptor de miostatina puede ser un receptor de activina, o puede ser cualquier otro receptor que se pueda poner en contacto por su parte de péptido de miostatina o funcional maduro de manera que la transducción de la señal de miostatina se activa. De manera alternativa, el agente se puede unirá un receptor de miostatina, potenciando por lo tanto la unión de miostatina al receptor o que compete con miostatina por el receptor. Como tal, el agente puede incrementar la transducción de la señal de miostatina, o puede reducir o inhibir la transducción de la señal de miostatina. En una alternativa adicional, el agente puede actuar intracelularmente para alterar la transducción de la señal de miostatina en la célula.

Un agente útil para modular la transducción de la señal de GDF en una célula puede ser un péptido, un mimético de péptido, un polinucleótido, una molécula orgánica... [Seguir leyendo]

1. Un receptor de activina tipo IIB truncado (ActRIIB) para su uso en el tratamiento o la prevención de caquexia, anorexia, distrofia muscular o esclerosis lateral amlotrófica (ELA) en un mamífero, en el que el

ActRIIB truncado se une a mlostatlna reduciendo o inhibiendo por lo tanto la capacidad de la miostatina

para interaccionar específicamente con su receptor.

2. El ActRIIB truncado para su uso según la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.

3. El ActRIIB truncado para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el ActRIIB

truncado es un dominio extracelular soluble de ActRIIB o un receptor ActRIIB de dominio negativo que carece de actividad quinasa.