Promotores de la apoptosis.
Un compuesto que tiene la fórmula (II):**Fórmula**
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,
donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo,, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R0 es**Fórmula**
donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;
X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; o X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R0 es**Fórmula**
o
X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R0 es**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018799.
Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.
Nacionalidad solicitante: Bahamas.
Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.
Inventor/es: WANG, XILU, BRUNCKO, MILAN, DING, HONG, KUNZER, AARON, R., ELMORE, STEVEN, W., LYNCH,Christopher L, PARK,Cheol-Min, MCCELLAN,WILLIAM J, SONG,XIAHONG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- C07D295/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
- C07D491/08 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas puenteados.
PDF original: ES-2493466_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Promotores de la apoptosis Campo de la invención
La presente invención comprende compuestos que inhiben la actividad de los miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa uno o más de un miembro de la familia de proteínas antiapoptóticas.
Antecedentes de la invención
Los miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas están asociados con una serie de enfermedades y, por tanto, están en investigación como posibles dianas farmacológicas terapéuticas. Dianas importantes para la terapia intervencionista son la familia Bcl-2 de proteínas, que incluyen, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-X1 y Bcl-w. Recientemente, en la literatura se han notificado inhibidores de los miembros de la familia de Bcl-2, véase, por ejemplo, los documentos WO 25/49594, US 6.72.338 y US 7.3.115. Aunque esta técnica enseña inhibidores que tienen una unión elevada a la enzima diana, este es el único de muchos parámetros que se debe considerar como un compuesto en investigación para un desarrollo farmacológico adicional o continuado. La presente invención está dirigida a una serie de compuestos que estimulan la apoptosis y que demuestran propiedades potenciadas e inesperadas con respecto a la potencia oral, la biodisponibilidad oral, la actividad farmacodinámica y/o la eficacia.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, etopósido y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.
La FIG. 2 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, vincristina y combinaciones de la misma en el linfoma de linfocitos B.
La FIG. 3 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, CHOP y combinaciones del mismo en el linfoma
de linfocitos B.
La FIG. 4 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, rituximab y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.
La FIG. 5 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, rapamicina y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.
La FIG. 6 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, R-CHOP y combinaciones del mismo en el linfoma de las células del manto.
La FIG. 7 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, bortezomib y combinaciones del mismo en el linfoma de células del manto.
Sumario de la invención
Una realización de la presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (II)
**(Ver fórmula)**y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es
x8
**(Ver fórmula)**x6
donde
X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;
X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 5 X8esF, Cl, Bro I; o
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es
Otra realización comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 15 5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, y R° es
donde
X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;
X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 2 X8 es F, Cl, Bro I; o
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -ilo y R° es
**(Ver fórmula)**o
X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**o
X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es
**(Ver fórmula)**Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-llo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-¡l o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, y R° es
**(Ver fórmula)**Donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.
Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R°es
**(Ver fórmula)**Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1 -ilo; R° es
**(Ver fórmula)**y
X8 es F, Cl, Br o I.
Otra realización más comprende un compuesto que tiene la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde
X3 es F; X4 es morfolin-1 -ilo; R° es
VW*
**(Ver fórmula)**donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y
X8 es Cl.
Otra realización más comprende
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-
4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-
il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(m
orfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-
1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
3- ((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-
4- (((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil- sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonam¡da,
4-(((1 R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]
hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((( 1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)- 1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
3- ((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-
4- (((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3 -((trifluorometil) sulfoniljbencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,4-oxazepan-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(azepan-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il
)benzoil)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil
)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,
... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):
**(Ver fórmula)**o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo,, morfolin-1 -ilo, pirrol¡d¡n-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ll o 2-oxa 5-azablciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es
**(Ver fórmula)**donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;
X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 1 X8 es F, Cl, Bro I; o
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-llo, y R° es
I
**(Ver fórmula)**o
X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-llo y R° es
**(Ver fórmula)**2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F;
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es
**(Ver fórmula)**donde
X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;
X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y
X8 es F, Cl, Bro I; o
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es
n/Vir
X
**(Ver fórmula)**a
X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es
**(Ver fórmula)**3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es C o F;
X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrol¡d¡n-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiclclo[2.2.1]hept-5-¡lo, y R° es
wvw*
**(Ver fórmula)**Donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R° es
**(Ver fórmula)**donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo; R° es
**(Ver fórmula)**X8 es F, Cl, Br o I.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es o morfolin-1-ilo; R° es
**(Ver fórmula)**Donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R° es
**(Ver fórmula)**donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo; R° es
**(Ver fórmula)**X8 es F, Cl, Bro I.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es o morfolin-1 -ilo; R° es
**(Ver fórmula)**donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl.
1. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga, 5 cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer
colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides de origen en linfocitos T o en linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer de próstata, cáncer pulmonar microcítico y cáncer de bazo en un paciente administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Triple combinación de antagonistas del receptor 5-HT6 puros, inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonista del receptor NMDA, del 15 de Julio de 2020, de SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED: Una combinación que comprende un antagonista del receptor 5-HT6 puro, un inhibidor de la acetilcolinesterasa y un antagonista del receptor NMDA, en el que el antagonista […]
Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL y su uso en el tratamiento de cáncer, del 15 de Julio de 2020, de THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN: Compuesto que tiene una estructura **(Ver fórmula)**
Derivados de azabencimidazol como inhibidores de pi3k beta, del 17 de Junio de 2020, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde **(Ver fórmula)** R1 representa hidrógeno, […]
Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal, del 10 de Junio de 2020, de ENTRECHEM, S.L: Composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** […]
Composición farmacéutica administrable por vía oral para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco, que comprende rebamipida o un profármaco de la misma, del 3 de Junio de 2020, de Samjin Pharmaceutical Co., Ltd: Profármaco de rebamipida seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos de las Fórmulas Químicas II a VII: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente […]
Compuestos de piridina heterocíclicos de cinco miembros y método de preparación y uso de los mismos, del 3 de Junio de 2020, de SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES: Un compuesto de piridina fusionado con heterociclo de 5 miembros que tiene una estructura de Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos […]
Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF, del 3 de Junio de 2020, de UCB Biopharma SRL: Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un cocristal del mismo: **(Ver fórmula)** en […]