Producto farmacéutico para prevenir o tratar trastornos acompañados de angiogénesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada.

Un derivado de hidantoína representado por una fórmula general (I) para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno acompañado de angiogénesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular combinado con un agente anti-VEGF:

**Fórmula**

en la fórmula, X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y R1 y R2 simultáneamente o individualmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

en donde el trastorno acompañado de angiogénesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con la edad, oclusión de la ramificación de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, maculopatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, neovascularización coroidea miópica, retinitis pigmentosa, retinopatía del prematuro, neovascularización coroidea inducida por fotocoagulación y edema debido a fotocoagulación retiniana.

Producto farmacïutico para prevenir o tratar trastornos acompaïados de angiogïnesis ocular y/opermeabilidad vascular ocular elevada Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un producto farmacïutico para su uso en la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular, que se compone de una combinaciïn de un agente anti-VEGF y un derivado de hidantoïna especïfico.

Tïcnica anterior

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el mïs responsable de la angiogïnesis. Los ejemplos de los agentes anti-VEGF pueden incluir antagonistas de receptores, anticuerpos anti-VEGF, inhibidores de ligandos de VEGF, y fïrmacos oligonucleotïdicos, relativos al VEGF como factores angiogïnicos. Los ejemplos especïficos incluyen bevacizumab sïdico, sorafenib, sunitinib, pegaptanib sïdico, ranibizumab, aflibercept, y VEGF Trap-EYE. Estos se utilizan como inyecciones intravïtreas en el campo de la oftalmologïa. Las principales acciones farmacolïgicas de estos agentes anti-VEGF son la supresiïn de la angiogïnesis, la supresiïn de la permeabilidad vascular y la supresiïn de la proliferaciïn de cïlulas endoteliales vasculares.

Se ha aclarado en los ïltimos aïos que el VEGF estï implicado en diversas enfermedades oculares tales como degeneraciïn macular relacionada con la edad (AMD) , en base a sus acciones fisiolïgicas tales como la angiogïnesis, el aumento de la permeabilidad vascular y la proliferaciïn de las cïlulas endoteliales vasculares. Los productos farmacïuticos dirigidos a VEGF ya han sido utilizados ampliamente en uso clïnico para el tratamiento de enfermedades oculares, como la degeneraciïn macular relacionada con la edad (AMD) , la oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana (ORVR) , la oclusiïn de la vena central de la retina (OVCR) , la maculopatïa diabïtica, la retinopatïa diabïtica y el glaucoma neovascular.

La (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'-dioxoespiro[croman-4, 4'-imidazolidino]-2-carboxamida (fidarestat) es un inhibidor de la aldosa reductasa (AR) . Con respecto al compuesto, las aplicaciones en las complicaciones de la diabetes (Documento de Patente 1) , los trastornos circulatorios (Documento de Patente 2) , los trastornos asociados con el envejecimiento como un inhibidor de la reacciïn de Maillard (Documento de Patente 3) , la retinopatïa diabïtica sencilla (Documento de Patente 4) , la queratopatïa diabïtica (Documento de Patente 5) , la maculopatïa diabïtica (Documento de Patente 6) , la retinopatïa diabïtica severa (Documento de Patente 7) , los trastornos funcionales cardïacos o los trastornos del miocardio causados por isquemia o isquemia-reperfusiïn (Documento de Patente 8) , la insuficiencia renal aguda (Documento de patente 9) , la isquemia cerebral o la lesiïn cerebral por isquemiareperfusiïn en la apoplejïa cerebral (Documento de Patente 10) y un agente para la protecciïn de las neuronas de la retina o el nervio ïptico (Documento de Patente 11) se describen en los respectivos documentos. Y, se describe que el compuesto suprime el estrïs oxidativo de la retina y la expresiïn en exceso del VEGF en una rata diabïtica por estreptozotocina (STZ) (Documento no de Patente 1) .

Por otro lado, se sabe que los agentes anti-VEGF se utilizan combinados con otros productos farmacïuticos (Documentos de Patente 12 y 13) . Por ejemplo, se han descrito el uso combinado con factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (Documentos de Patente 14 y 15) , el uso combinado con un inhibidor de tipo receptor tirosina quinasa (Documento de Patente 16) , el uso combinado con un fïrmaco antihipertensivo (Documento de Patente 17) , y el uso combinado con un fïrmaco fotosensible utilizado en una terapia fotodinïmica (PDT) (Documento de Patente 18) . Sin embargo, no se ha informado aïn sobre el uso combinado de un agente anti-VEGF con un inhibidor de la aldosa reductasa.

Lista de citas Literatura de Patente Documento de Patente 1: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 61-200991 Documento de Patente 2: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 4-173791 Documento de Patente 3: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 6-135968 Documento de Patente 4: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 7-242547 Documento de Patente 5: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 8-231549

Documento de Patente 6: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2005/072066 Documento de Patente 7: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2005/079792 Documento de Patente 8: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2006/090699 Documento de Patente 9: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2007/069727 Documento de Patente 10: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2007/097301 Documento de Patente 11: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2008/093691 Documento de Patente 12: Publicaciïn Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa (abierta a la inspecciïn pïblica) Nïm. 2007-505939 Documento de Patente 13: Publicaciïn Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa (abierta a la inspecciïn pïblica) Nïm. 2007-505938 Documento de Patente 14: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 2009-256373 Documento de Patente 15: Publicaciïn Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa (abierta a la inspecciïn pïblica) Nïm. 2004-529149 Documento de Patente 16: Publicaciïn de la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecciïn Pïblica Nïm. 2009-102359 Documento de Patente 17: Publicaciïn Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa (abierta a la inspecciïn pïblica) Nïm. 2008-537538 Documento de Patente 18: Publicaciïn Internacional Nïm. WO 2001/74389

Literatura no de patente No de patente Documento 1: Diabetes, Vol. 52, 864, 2003

Compendio de la invenciïn Problema tïcnico Como se mencionï anteriormente, aunque las inyecciones intravïtreas de agentes anti-VEGF son agentes terapïuticos que se utilizan ampliamente en el uso clïnico, cuando se aumenta la dosis en un paciente que tiene una baja satisfacciïn con el tratamiento, tienden a causar efectos secundarios tales como accidente cerebrovascular. Ademïs, cuando aumenta la frecuencia de dosificaciïn, las cargas emocionales y fïsicas de los pacientes y las clïnicas mïdicas incrementan, lo que tienden a conducir a la interrupciïn del tratamiento. Por ejemplo, se informa de que el ranibizumab que es un agente anti-VEGF tïpico tiene una vida media corta y tiene una vida media de desapariciïn de 9 dïas cuando se inyecta en el cuerpo vïtreo de un ser humano (el inserto del paquete de ranibizumab) . Esto conduce al aumento de la frecuencia de administraciïn de ranibizumab, que tiene pesadas cargas emocionales, fïsicas y econïmicas mïdicas para los pacientes y clïnicas mïdicas. Por lo tanto, se demandan una estrategia para aumentar el efecto clïnico de un agente anti-VEGF, y una estrategia para disminuir la frecuencia de administraciïn y la dosis de un agente anti-VEGF. Por lo tanto, la presente invenciïn tiene como objetivo la disminuciïn de la dosis, la disminuciïn de la frecuencia de administraciïn, y la mejora de la eficiencia, de un agente anti-VEGF.

Soluciïn al problema En vista del problema mencionado anteriormente, los autores de la presente invenciïn han realizado estudios intensivos y han encontrado que estos objetos se pueden lograr mediante la combinaciïn de un agente anti-VEGF y un derivado de hidantoïna representado por la siguiente fïrmula general (I) que se conoce como un inhibidor de la aldosa reductasa, especïficamente fidarestat, y completaron la invenciïn. Es decir, las principales constituciones de la presente invenciïn son las siguientes.

(1) Un derivado de hidantoïna representado por una fïrmula general (I) para uso en la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular combinado con un agente anti-VEGF:

en la fïrmula, X representa un ïtomo de halïgeno o un ïtomo de hidrïgeno, y R1 yR2 simultïneamente o individualmente representan un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacolïgicamente aceptable del mismo, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn coroidea miïpica, retinitis... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de hidantoïna representado por una fïrmula general (I) para su uso en la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular combinado con un agente anti-VEGF:

en la fïrmula, X representa un ïtomo de halïgeno o un ïtomo de hidrïgeno, y R1 yR2 simultïneamente o individualmente representan un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacolïgicamente aceptable del mismo, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn coroidea miïpica, retinitis pigmentosa, retinopatïa del prematuro, neovascularizaciïn coroidea inducida por fotocoagulaciïn y edema debido a fotocoagulaciïn retiniana.

2. Un agente anti-VEGF para su uso en la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular combinado con un derivado de hidantoïna representado por

yR2 simultïneamente o individualmente representan un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacolïgicamente aceptable del mismo,

en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn coroidea miïpica, retinitis pigmentosa, retinopatïa del prematuro, neovascularizaciïn coroidea inducida por fotocoagulaciïn y edema debido a fotocoagulaciïn retiniana.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 2, en donde el derivado de hidantoïna

representado por la fïrmula general (I) es (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'-dioxoespiro[croman-4, 4'-imidazolidino]-2carboxamida.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente anti-VEGF es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del ligando de VEGF, un antagonista del receptor de VEGF y un fïrmaco oligonucleotïdico relacionado con el VEGF.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular.

6. Un producto que comprende un derivado de hidantoïna representado por una fïrmula general (I) y un agente anti-VEGF para el uso simultïneo, separado o secuencial en la prevenciïn o tratamiento de un trastorno acompaïado de

En la fïrmula, X representa un ïtomo de halïgeno o un ïtomo de hidrïgeno, y R1 yR2 simultïneamente o individualmente representan un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacolïgicamente aceptable del mismo, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn coroidea miïpica, retinitis pigmentosa, retinopatïa del prematuro, neovascularizaciïn coroidea inducida por fotocoagulaciïn y edema debido a fotocoagulaciïn retiniana.

7. El producto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 6, en donde el derivado de hidantoïna representado por la fïrmula general (I) es (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'-dioxoespiro[croman-4, 4'-imidazolidino]-2-carboxamida.

8. El producto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 6 o 7, en donde el agente anti-VEGF es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de un anticuerpo anti-VEGF, inhibidor del ligando de VEGF, un antagonista del receptor de VEGF y un fïrmaco oligonucleotïdico relacionado con el VEGF.

9. El producto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular.

10. Una composiciïn farmacïutica que comprende un derivado de hidantoïna representado por una fïrmula general

(I) y un agente anti-VEGF para su uso en la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado por angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular: en la fïrmula, X representa un ïtomo de halïgeno o un ïtomo de hidrïgeno, y R1 yR2 simultïneamente o individualmente representan un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o una sal farmacolïgicamente aceptable del mismo,

en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn coroidea miïpica, retinitis pigmentosa, retinopatïa del prematuro, neovascularizaciïn coroidea inducida por fotocoagulaciïn y edema debido a fotocoagulaciïn retiniana.

11. La composiciïn farmacïutica para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10 en donde el derivado de hidantoïna representado por la fïrmula general (I) es (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'-dioxoespiro[croman-4, 4'-imidazolidino]-2carboxamida.

12. La composiciïn farmacïutica para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10 o 11, en donde el agente anti-VEGF es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del ligando de VEGF, un antagonista del receptor de VEGF y un fïrmaco oligonucleotïdico relacionada con el VEGF.

13. La composiciïn farmacïutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular se selecciona del grupo que consiste en degeneraciïn macular relacionada con la edad, oclusiïn de la ramificaciïn de la vena retiniana, oclusiïn de la vena central de la retina, maculopatïa diabïtica, retinopatïa diabïtica, glaucoma neovascular.

14. Un kit que comprende: el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 2, el producto para el uso de acuerdo con la reivindicaciïn 6 o la composiciïn farmacïutica para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10; y instrucciones escritas que describen un mïtodo para administrar el fïrmaco combinado con un agente anti-VEGF para la prevenciïn o el tratamiento de un trastorno acompaïado de angiogïnesis ocular y/o aumento de la permeabilidad vascular ocular.