Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico.

Un agente para el uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de unadisminución o deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular o la degeneración macularrelacionada con la edad,

en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusiónde la rama de la vena de la retina (BRVO), oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la arteriacentral de la retina (CRAO), y neuropatía óptica refractaria, y cuyo agente contiene como principio activo uncompuesto representado por la siguiente fórmula general 1:**Fórmula**

en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de maneraindependiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.

Agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico.

Campo técnico [0001] La presente invención se refiere a un agente protector para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual que comprende un compuesto con aldosa reductasa que inhibe la actividad como un principio activo.

Antecedente de la técnica [0002] Una variedad de enfermedades degenerativas de la retina con muerte de las células neuronales de la retina son causa principal de la ceguera. Esto es, una pérdida visual funcional tal como una disminución en la agudeza visual y un defecto en el campo visual están producidos por la degeneración y la pérdida de los nervios de la retina y óptico debido a una hipertensión ocular, isquemia, e inflamación persistente o aguda. Normalmente, el nervio de la retina y el nervio óptico no se regeneran, Por tanto, es extremadamente difícil recuperar la función perdida.

Especialmente, el glaucoma de ángulo abierto primario es una causa que conduce a la ceguera en países industrializados. Se ha llevado a cabo una terapia de disminución de la presión intraocular basada en medicación o en trabeculoplastia láser. Sin embargo, es posible retrasar la progresión del glaucoma, pero la prevención y la mejora en el progreso siguen siendo muy difíciles. Particularmente, el glaucoma de ángulo cerrado primario agudo muestra una pérdida visual rápida y elevada y un elevado riesgo de ceguera. Aunque se lleve a cabo una terapia de disminución de la presión intraocular temprana, en la actualidad no se consiguen resultados satisfactorios con el tratamiento. Recientemente, el glaucoma de tensión normal ha recibido atención debido al aumento de la morbilidad. Aunque la terapia de disminución de la presión intraocular es eficaz en este caso, no se ha conseguido la prevención de la progresión. Debido a que se han descrito anteriormente las circunstancias del tratamiento glaucomatoso, existe una necesidad de una novedosa farmacoterapia que no dependa de la presión intraocular que es la causa del glaucoma.

El número de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad está aumentando a medida que envejece la sociedad. En el tratamiento de la regeneración macular exudativa relacionada con la edad se destruyen los vasos neovasculares coroidales con un haz láser. Sin embargo, el tratamiento no se puede aplicar a la parte central de la mácula lútea y de esta manera, existe necesidad de una farmacoterapia novedosa.

Además, la fotocoagulación se lleva a cabo para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) , la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , la retinopatía diabética y la maculopatía diabética. Aunque se suprima la proliferación de vasos neovasculares, se inducen la inflamación y el trastorno circulatorio de la retina y se produce fácilmente una disminución en la agudeza visual, lo que es un problema. De forma adicional, en la cirugía del vítreo, de la maculopatía grave y de la retinopatía proliferativa grave, la cirugía produce un estado de rápida reperfusión isquémica. No se observa recuperación visual o esta está significativamente retrasada, lo que es una continua molestia para médicos y pacientes. Por estos motivos, existe una necesidad de una farmacoterapia novedosa que evite el deterioro de la función visual debido al tratamiento oftálmico quirúrgico [0006] Por otra parte, el presente solicitante ha descubierto la (2S, 4S) -6-fluoro-2’, 5’-dioxospiro[croman-4, 4’imidazolidina]-2-carboxamida (nombre genérico: Fidarestat) , es decir, un potente inhibidor de la aldosa reductasa (AR) . El compuesto se ha desarrollado como un compuesto que garantiza una elevada seguridad incluso si se administra durante largos periodos. Actualmente, se ha estudiado su efecto como agente terapéutico para la neuropatía diabética en ensayos clínicos.

Con referencia al derivado de hidantoína que incluye fidarestat, se describe en la Solicitud de Patente japonesa abierta a consulta por el público (JP-A) Nº 61-200991, la aplicación a la neuropatía diabética, se describe en el documento JP-A Nº 4-173791 la aplicación a enfermedades del sistema circulatorio, se describe en el documento JP-A Nº 6-135968 la aplicación a enfermedades relacionadas con la edad, se describe en el documento JP-A Nº 7-242547 la aplicación a la retinopatía diabética simple, se describe en el documento JP-A Nº 8-231549la aplicación a la queratopatía diabética, la aplicación a la maculopatía diabética se describe en el documento WO2005/072066, se describe en el documento WO2005/079792 la aplicación a la retinopatía diabética grave, y se describe en el documento WO2006/090699 la aplicación a la mejora de la función cardíaca o al daño del miocardio resultante de isquemia o isquemia debida a reperfusión. Sin embargo, el uso del compuesto como agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico es completamente desconocido. Además, no se ha notificado el uso de otros inhibidores de la aldosa reductasa como el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico.

[Documento de patente 1] JP-A No. 61-200991 [Documento de patente 2] JP-A No. 4-173791 [Documento de patente 3] JP-A No. 6-135968 [Documento de patente 4] JP-A No. 7-242547 [Documento de patente 5] JP-A No. 8-231549 [Documento de patente 6] WO2005/072066 [Documento de patente 7] WO2005/079792 [Documento de patente 8] WO2006/090699

Divulgación de la invención Problema que se va a resolver mediante la invención [0008] Tal como se ha descrito anteriormente, en el agente preventivo o terapéutico de la pérdida visual funcional resultante de isquemia de la retina o lesión de isquemia por reperfusión, existe una importante necesidad en la práctica clínica de un agente terapéutico eficaz y más seguro. Particularmente, desde el punto de vista de la seguridad del tratamiento médico y del tratamiento oftálmico quirúrgico, existe una fuerte necesidad de una farmacoterapia más segura que se puede usar durante un largo periodo de tiempo. Un objetivo de esta invención es proporcionar un agente protector para uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual que pueda aplicarse durante largos periodos.

A la vista de las anteriores circunstancias, los presentes inventores han propuesto un agente terapéutico basado en un nuevo concepto, es decir un fármaco neuroprotector del nervio de la retina o del nervio óptico. El agente terapéutico tiene un mecanismo de acción diferente al de los fármacos tradicionales que protegen de forma secundaria el nervio de la retina o el nervio óptico aumentando la presión intraocular y la inflamación intraocular responsables del glaucoma. En otras palabras, el agente terapéutico tiene poco efecto sobre la hipertensión ocular, la inflamación, o el trombo que conduce a la degeneración del nervio de la retina y que protege el nervio de la retina o el nervio óptico.

En la presente invención, se han producido modelos de ratón con oclusión aguda de la arteria oftálmica, concretamente, modelos de ratón con oclusión de la arteria oftálmica y se ha evaluado el efecto neuroprotector del compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa (AR) en el nervio de la retina o en el nervio óptico. Como resultado, se ha descubierto que un defecto en el gen AR o la administración del compuesto con actividad inhibidora de la aldosa reductasa (AR) , es eficaz para la pérdida de células ganglionares de la retina que está producida por isquemia debida a reperfusión en la arteria oftálmica del ratón. Esto es, la presente invención es el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico que comprende el compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa (AR) como principio activo [0011] Se puede utilizar el agente protector del nervio de la retina o del nervio óptico de la presente invención, por ejemplo, como un agente preventivo o terapéutico a usar contra la disminución o el deterioro en la función visual. En este documento, los ejemplos de la disminución o el deterioro en la función visual incluyen dolencias resultantes de la isquemia de la retina o de lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina en glaucoma, maculopatía, uveítis, u oclusión vascular ocular.

Además, por ejemplo, la lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina es la que se produce después de fotocoagulación, cirugía del vítreo o medicación para la degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía diabética, retinopatía diabética, oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) , u oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , produciéndose una... [Seguir leyendo]

1. Un agente para el uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular o la degeneración macular

relacionada con la edad, en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) , oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , oclusión de la arteria central de la retina (CRAO) , y neuropatía óptica refractaria, y cuyo agente contiene como principio activo un compuesto representado por la siguiente fórmula general 1:

[Fórmula 1]

en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de manera 15 independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.

2. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) .

3. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de la oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo,

o medicación, para la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) .

4. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras terapia trombolítica para neuropatía óptica refractaria.

5. El agente para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de degeneración macular relacionada con la edad es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la degeneración macular relacionada con la edad.

6. El agente para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la disminución o el deterioro en la función visual es resultante de lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina. 35

7. El agente para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto representado por la fórmula general 1 es (2S, 4S) -6-fluoro-2’, 5’-dioxoespiro[croman-4, 4’-imidazolidina]-2carboxamida (fidarestat) .

8. Un uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de prevención o tratamiento terapéutico de una disminución o deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular o degeneración macular relacionada con la edad, en el que la oclusión vascular ocular se selecciona entre el grupo que consiste en oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) , oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , oclusión de la arteria central de la retina (CRAO) , y

neuropatía óptica refractaria:

[Fórmula 1]

en la que X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la rama de la vena de la retina (BRVO) .

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) .

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de oclusión vascular ocular es el que se produce tras terapia trombolítica para la neuropatía óptica refractaria.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la disminución o el deterioro en la función visual resultante de la degeneración macular relacionada con la edad es el que se produce tras fotocoagulación, cirugía del vítreo, o medicación, para la degeneración macular relacionada con la edad.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la disminución o deterioro en la función visual es el resultante de una lesión de isquemia debida a reperfusión de la retina.

14. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el compuesto representado por la fórmula general 1 es (2S, 4S) -6-fluoro-2’, 5’-dioxoespiro[croman-4, 4’-imidazolidina]-2-carboxamida (fidarestat) .