Preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y otros agentes terapéuticos de la diabetes en forma concomitante o combinada.

Un medicamento que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I),

una sal del mismo o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, de las complicaciones diabéticas, de la alteración en la tolerancia a la glucosa, de la resistencia a la insulina o de la obesidad, donde dicho medicamento es administrado de manera concomitante con al menos un tipo de otros medicamentos diabéticos seleccionados entre el grupo consistente en una biguanida y un inhibidor de la a-glucosidasa:**Fórmula**

donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo C1-3.

Preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y otros agentes terapéuticos de la diabetes en forma concomitante o combinada Campo técnico La presente invención se relaciona con un medicamento consistente en el uso concomitante o la combinación de (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidino-6-carboxamida, que es un inhibidor de DPP-IV, o de un análogo de la misma, y de otros medicamentos para la diabetes seleccionados entre el grupo consistente en una biguanida y un inhibidor de la α-glucosidasa.

Técnica antecedente La diabetes es una afección en la que la concentración de glucosa en sangre (nivel de glucosa en sangre) ha aumentado anormalmente y se requiere un adecuado control del nivel de glucosa en sangre. Un agente terapéutico típico para la diabetes es un agente de sulfonilurea (que se describirá de aquí en adelante como un agente SU) , que se usa también de manera concomitante con otros agentes terapéuticos para la diabetes. Sin embargo, se sabe que un agente SU causa hipoglucemia como efecto colateral. Además, existe también la preocupación de que el uso de un agente SU durante un período prolongado da lugar a fatiga de las células β pancreáticas.

Un ejemplo de hormonas implicadas en el cambio de la concentración de glucosa en sangre puede incluir el péptido 1 de tipo glucagón (que se describirá de aquí en adelante como GLP-1) y el péptido inhibitorio gástrico (que se describirá de aquí en adelante como GIP) . GLP-1 y GIP son péptidos segregados por el tracto gastrointestinal con la dieta, que actúan sobre las células β pancreáticas para acelerar la secreción de insulina dependiente de la glucosa en sangre y que mantienen la homeostasis del metabolismo de la glucosa mediante la aceleración de la generación y de la secreción de insulina basado en la protección o al aumento de la función de las células β, la supresión de la secreción de glucagón, el retraso en el vaciado gástrico y similares, mediante lo cual dan lugar al aumento del efecto de la insulina en la periferia. Sin embargo, como GLP-1 y GIP se descomponen rápidamente por la dipeptidil peptidasa IV (que se describirá de aquí en adelante como DPP-IV) en sangre circulante y se inactivan, puede que no exhiban sus efectos suficientemente in vivo.

Los inhibidores de DPP-IV suprimen el metabolismo del GLP-1 y del GIP endógenos y conservan el efecto de éstos. Por lo tanto, son prometedores como agentes terapéuticos dependientes de la concentración de glucosa en sangre para la diabetes de tipo 2, y se espera un efecto de protección de las células β pancreáticas, que parece estar causado por un aumento en la concentración de GLP-1 y GIP activos, en una administración a largo plazo.

Sin embargo, ya que se considera que la aceleración de la secreción de insulina por GIP disminuye en un paciente con diabetes de tipo 2, la contribución de GIP al efecto del inhibidor de DPP-IV para acelerar la secreción de insulina en el paciente no está clara. Por otro lado, estudios que utilizan animales deficientes en el gen de los receptores y similares sugieren que GIP puede inducir obesidad o provocar resistencia a la insulina.

Para los inhibidores de DPP-IV, se conoce un método de tratamiento para intentar controlar la glucosa en sangre mediante el uso concomitante de otros medicamentos diabéticos (Documento de patente 1) . Por ejemplo, se han descrito enfoques para controlar la glucosa en sangre mediante el uso concomitante de trifluoroacetato de E3024, que es un inhibidor de DPP-IV, con Voglibosa (Documento no de patente 1) , el uso concomitante de LAF237 con Metformina (Documento no de patente 2) , el uso concomitante de 2-[[6-[ (3R) -3-amino-1-piperidinil]-3, 4-dihidro-3metil-2, 4-dioxo-1 (2H) -pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo o 2-[2- (3- (R) -aminopiperidin-1-il) -5-fluoro-6-oxo-6Hpirimidin-1-ilmetil]benzonitrilo con Voglibosa (Documento de patente 2) y el uso concomitante de 3-{2S, 4S}-4-[4- (3metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperidin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con Voglibosa (Documento de patente 3) .

Sin embargo, todos se relacionan con el uso concomitante de un compuesto específico que tiene un efecto inhibidor de DPP-IV y otros medicamentos diabéticos, y no se conoce una descripción específica ni el efecto del tratamiento de la diabetes con respecto al uso concomitante de (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) 2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidino-6-carboxamida o un análogo de la misma como inhibidor de DPP-IV y otros medicamentos diabéticos.

Documento de patente 1: WO01/052825.

Documento de patente 2: WO2007/074884.

Documento de patente 3: WO2006/129785.

Documento no de patente 1: Yamazaki, K. y col., Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38 (2007) .

Documento no de patente 2: Ahren, B. y col., Diabetes Care, 27, 2874-80 (2004) .

Divulgación de la invención (Problema que la invención ha de resolver)

El problema que la presente invención ha de resolver es proporcionar un medicamento que sea excelente en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, de las complicaciones diabéticas o de la alteración en la tolerancia a la glucosa.

(Medios para resolver el problema)

Los inventores de la presente invención han hecho estudios basados en lo que antecede y, en consecuencia, han descubierto que se observa un efecto de supresión del aumento de la glucosa en sangre sin secreción de un exceso de insulina durante el uso concomitante o la combinación de (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2metilpropil) -2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidino-6-carboxamida (a la que de aquí en adelante se hará referencia como compuesto (I) ) o un análogo de la misma con un inhibidor de la α-glucosidasa, tal como Miglitol, o durante el uso concomitante o la combinación con un fármaco biguanida, tal como Metformina, y han completado la presente invención. Y luego se mantiene una alta concentración de GLP-1 activo y se suprime el aumento en la concentración de GIP.

A saber, la presente invención es como se describe en la reivindicación 1 y en la reivindicación 2. También se describe en el presente documento lo siguiente.

(1) Un medicamento caracterizado por que se administran de manera concomitante un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo, y al menos un tipo de otros medicamentos diabéticos seleccionado entre el grupo consistente en biguanida y un inhibidor de la αglucosidasa:

** (Ver fórmula) **

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(donde R, R, Ry Rson cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo C1-3) .

(2) Un medicamento que comprende una combinación de un compuesto representado por la fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo, y al menos un tipo de otros medicamentos diabéticos seleccionado entre el grupo consistente en una biguanida y un inhibidor de la α-glucosidasa.

123 4

(donde R, R, Ry Rson cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo C1-3)

(3) El medicamento según (1) o (2) , que está destinado al tratamiento de la diabetes de tipo 2, de las complicaciones diabéticas, de la alteración en la tolerancia a la glucosa, de la resistencia a la insulina o de la obesidad.

(4) El medicamento según (1) o (2) , donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es (S) -N- (2- (2 (2-cianopirrolidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidino-6-carboxamida.

(5) El medicamento según (1) o (2) , donde el otro medicamento diabético es seleccionado entre un agente para mejorar el metabolismo hepático de la glucosa y un agente para inhibir la absorción de azúcar, siendo dichos agentes una biguanida y un inhibidor de la α -glucosidasa, respectivamente.

(6) El medicamento según (5) , donde el agente para mejorar el metabolismo hepático de la glucosa es una biguanida.

(7) El medicamento según (6) , donde la biguanida es Metformina o una sal de la misma.

(8) El medicamento según (5) , donde el agente para inhibir la absorción de azúcar es un inhibidor de la αglucosidasa.

(9) El medicamento según (8) , donde el inhibidor de la α-glucosidasa es Miglitol.

Efecto de la invención Según el medicamento de la presente invención, se puede suprimir el aumento de la glucosa en sangre sin secreción de un exceso de insulina, gracias a lo cual se controla adecuadamente la glucosa en sangre, en comparación con el caso de la administración del inhibidor de DPP-IV u otro medicamento diabético usado en la presente invención por sí... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, de las complicaciones diabéticas, de la alteración en la tolerancia a la glucosa, de la resistencia a la insulina o de la obesidad, donde dicho medicamento es administrado de manera concomitante con al menos un tipo de otros medicamentos diabéticos seleccionados entre el grupo consistente en una biguanida y un inhibidor de la α-glucosidasa:

** (Ver fórmula) **

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donde R, R, Ry Rson cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo C1-3.

2. Un medicamento que comprende una combinación de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo y al menos un tipo de otros medicamentos diabéticos 15 seleccionados entre el grupo consistente en una biguanida y un inhibidor de la α-glucosidasa:

** (Ver fórmula) **

3 4

donde R, R, Ry Rson cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo C1-3. 20

3. El medicamento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidino-6carboxamida.

4. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la biguanida es Metformina o una sal de la misma.

5. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el inhibidor de la α-glucosidasa es Miglitol. 30