Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general:

en el que X representa un átomo de halógeno o hidrógeno, R1 y R2 concurrente o diferencialmente representan unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento deledema macular diabético.

Agente terapéutico para el edema macular diabético.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al nuevo uso de un derivado de hidantoína, en especial, (2S, 4S) 6-fluoro-2', 5'-dioxospiro [croman-4, 4'-imidazolidin]-2-carboxamida como preparación farmacéutica.

2. Descripción de la técnica relacionada

El número de pacientes con diabetes mellitus como enfermedad relacionada con el estilo de vida está aumentado y en una encuesta sobre diabetes mellitus en 2002 realizada por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, se estimó que el número de pacientes con diabetes mellitus en Japón era de 7, 4 millones. En un estudio epidemiológico reciente en 913 casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina, aproximadamente el 8% (aproximadamente 600.000 pacientes) de los pacientes con diabetes mellitus notificaron presentar maculopatía. Se estima que puesto que el número de pacientes con diabetes mellitus está aumentado, también aumenta el número de pacientes con maculopatía diabética.

La maculopatía diabética, junto con la retinopatía diabética, se considera como una de las enfermedades retinianas importantes en pacientes con diabetes mellitus. Las maculopatías diabéticas se clasifica en edema macular, maculopatía isquémica, epiteliopatía pigmentaria retiniana y tracción macular. El objeto del tratamiento de la retinopatía diabética es prevenir la ceguera (pérdida de agudeza visual) , mientras que el objetivo del tratamiento de la maculopatía diabética es prevenir y mejorar el deterioro de la agudeza visual. La mácula lútea tiene una forma significativamente diferente en cada retina por lo que se consigue una alta agudeza visual central (agudeza más nítida y alta) y tiene una estructura especial (ausencia de una capa plexiforme interna y una capa nuclear interna) con extremadamente menos tejidos distintos a las células visuales. Por consiguiente, el deterioro clínicamente problemático de la agudeza visual es debido a maculopatía. El desarrollo de fotocoagulación y vitrectomía permite que la ceguera atribuible a la retinopatía sea al menos previsible, aunque no es satisfactorio para la maculopatía, por lo que en estos casos es necesario un tratamiento para la maculopatía diferente al de la retinopatía. Esto también es importante a la vista del tratamiento de no pocos pacientes que solo presentan maculopatía sin tener retinopatía. Especialmente, el aumento reciente de la panfotocoagulación para la retinopatía diabética se estima que empeora el edema macular en la maculopatía diabética, causando un deterioro adicional de la agudeza visual. Por consiguiente, el punto principal del tratamiento es el cambio hacia una mejora en la calidad de vida (CDV) de los pacientes mediante el mantenimiento y la mejora de la agudeza visual.

El edema macular causado por la rotura de la barrera hematorretiniana de la retina en una célula endotelial vascular retiniana o una célula del epitelio pigmentario retiniano representa aproximadamente el 90% de las maculopatías y es una causa principal del deterioro de la agudeza visual en la maculopatía. Este deterioro de la agudeza visual no produce ceguera aunque causa deterioro extremo de la agudeza visual denominada ceguera social, que dificulta la vida cotidiana. Por otro lado, se aumenta la vida media debido al avance de la tecnología médica y, por tanto, este deterioro de la agudeza visual es un problema grave que no puede descuidarse en consideración de la CDV. Entre los principales tratamiento para prevenir o mejorar el deterioro de la agudeza visual se incluyen la fotocoagulación, la vitrectomía y la quimioterapia. En las circunstancias actuales, se esta estudiado la eficacia de la fotocoagulación y la vitrectomía en un estudio clínico y aún no se ha establecido su eficacia y seguridad para el edema macular. Hay casos en los que se producen complicaciones del glaucoma neovascular y un empeoramiento del edema y, por tanto, existe un deseo serio de que aparezca una quimioterapia eficaz y segura. En la quimioterapia actual, se usan esteroides e inhibidores de la carbonato deshidratasa con acción antiinflamatoria como principal eficacia en el tratamiento sintomático, aunque no se ha establecido su eficacia y su administración durante un periodo de tiempo largo hace que aparezcan efectos secundarios y, por tanto, es difícil su uso continuo en enfermedades crónicas como la diabetes mellitus en las circunstancias actuales.

La (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'-dioxospiro [croman-4, 4'-imidazolidin]-2-carboxamida (denominada a partir de ahora SNK-860) , encontrada por el actual solicitante, se desarrolló como compuesto que tiene una fuente actividad inhibitoria sobre la aldosa reductasa y es muy segura incluso cuando se administra durante un periodo prolongado y, por tanto, en la actualidad se están avanzando a nivel mundial su uso como agente terapéutico. [0006] Con respecto a los derivados de hidantoína incluyendo SNK-860, el uso de los mismos para la neuropatía diabética se describe en el documento JP-A 61-20091 (1986) , el uso de los mismos para enfermedades en órganos circulatorios en el documento JP-A 04-173791 (1992) , el uso de los mismos para diversas enfermedades que acompañan al envejecimiento en el documento JP-A 06-135986 (1994) , el uso de los mismos para la retinopatía diabética simple en el documento JP-A 07-242547 (1995) y el uso de los mismos para la queratopatía diabética en el documento JP-A 08-231549 (1996) . Sin embargo, no se ha notificado la eficacia de los derivados de hidantoína para la maculopatía diabética.

Como se describe anteriormente, el establecimiento de un tratamiento eficaz y muy seguro para la maculopatía diabética es muy deseable en el campo médico. En las circunstancias actuales, es muy deseable la llegada de una quimioterapia muy segura que permite la administración durante un periodo prolongado debido al problema de seguridad en el tratamiento mediante a intervención oftalmológica. Sin embargo, incluso hasta el momento no hay un modelo para la evaluación experimental de la maculopatía diabética, que es importante para el desarrollo de estos agentes terapéuticos, y el establecimiento de un modelo experimental para el desarrollo de preparaciones farmacéuticas es una tarea urgente.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se ha hecho considerando los antecedentes descritos anteriormente, y es un objeto de la presente invención proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para el edema macular diabético, que puede administrarse durante un periodo prolongado y muestra eficacia en un mecanismo diferente de los medicamentos existentes, así como un modelo animal experimental que puede usarse en la evaluación de medicamentos para la maculopatía diabética.

Los presentes inventores deberán establecer en primer lugar un modelo experimental en animales para la maculopatía diabética. Es decir, los simplicidentata, como las ratas, no tienen mácula lútea y no se ha notificado edema en ningún lugar fuera de la retina, como la capa de células visuales, es decir, en el lugar correspondiente a la mácula lútea, y tampoco se ha notificado si su intensidad aumenta o disminuye debido a la diabetes mellitus. Por consiguiente, los presentes inventores estudiaron esta enfermedad usando un animal y, como resultado, encontramos que cuando se permitía a una rata diabética estar en un estado de isquemia intraocular y, a continuación, se sometía a reperfusión, el edema se expresaba en una capa de células visuales. En este modelo experimental, se sugiere que un aumento en el estrés oxidativo, como una producción excesiva de radicales libres que se produce en el ojo por isquemia y reperfusión, promueve la permeabilidad vascular rompiendo la barrera hematorretiniana interna (barrera que regula la transferencia de una sustancia de un vaso sanguíneo retiniano al exterior del vaso sanguíneo) y una barrera hematorretiniana externa (barrera que regula la transferencia de una sustancia del coroide a la retina) . Por consiguiente, se estima que el edema se expresaba por esta promoción de la permeabilidad vascular además de la promoción de la permeabilidad vascular retiniana debido a la diabetes mellitus. Por tanto, el presente modelo que expresa el edema en la capa de células visuales tiene un mecanismo de inicio muy similar al del edema macular en la maculopatía diabética humana y puede decirse que es un modelo adecuado para la evaluación de la maculopatía diabética.

A continuación, los presentes inventores examinaron si el edema se expresaba o no en una mácula lútea de un mono diabético... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general:

en el que X representa un átomo de halógeno o hidrógeno, R1 y R2 concurrente o diferencialmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento del edema macular diabético.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es para humanos.

3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico está en forma de un agente oral.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es (2S, 4S) -6-fluoro-2', 5'dioxospiro [croman-4, 4'-imidazolidin]-2-carboxamida.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente terapéutico es para el tratamiento del edema macular difuso. 20

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente terapéutico es para mejorar la agudeza visual o inhibir el deterioro de la agudeza visual en un paciente que tiene edema macular diabético.