Procedimiento de producción de olmesartán medoxomil.

Un procedimiento de producción de olmesartán medoxomil que comprende una etapa en la que se produce tritil olmesartán medoxomil (i) haciendo reaccionar olmesartán con haluro de tritilo y después (ii) haciéndolo reaccionar con haluro de DMDO,

en un disolvente en presencia de una base, en la que está presente agua en la mezcla de reacción en la etapa de tritilación (i) y la etapa de esterificación de DMDO (ii), y el contenido de agua en la mezcla de reacción es 0,3 % (p/p) o superior.

Procedimiento de producción de olmesartán medoxomil Campo de la técnica La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de olmesartán medoxomil con alta pureza.

Antecedentes de la técnica El olmesartán medoxomil, que es un antagonista del receptor de la angiotensina II, es útil como un principio activo en medicamentos para el tratamiento y profilaxis de la hipertensión (por ejemplo, Documentos de patente 1 a 5 o Documentos no de patente 1 y 2) . Son necesarias técnicas para la producción de olmesartán medoxomil con alta pureza para el uso de olmesartán medoxomil como medicamento.

El olmesartán medoxomil se produce a partir de olmesartán mediante las etapas descritas a continuación, pero existe el problema de que el olmesartán, que es un material de partida, el olmesartán medoxomil deshidratado que es un subproducto, o similar, está presente en forma de una impureza.

** (Ver fórmula) **

Documentos de la técnica anterior Documentos de patente Documento de Patente 1: Solicitud de patente Japonesa examinada (Kokoku) Nº Hei 7-121918 (Patente japonesa Nº 2082519) Documento de patente 2: Patente de Estados Unidos Nº 5616599 Documento de patente 3: Publicación de patente internacional Nº WO2006/029056

Documento de patente 4: Publicación de patente internacional Nº WO2006/029057 Documento de patente 5: Publicación de patente internacional Nº WO2006/073519

Documentos no de patente Documento no de patente 1: J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996) Documento no de patente 2: Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)

Divulgación de la invención Objeto de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para producir olmesartán medoxomil con alta pureza, en el que los contenidos de impurezas, tales como olmesartán y olmesartán medoxomil deshidratado, especialmente el contenido de olmesartán medoxomil deshidratado, se reducen.

Medios para conseguir el objeto Los inventores presentes han realizado una investigación intensiva sobre procedimientos para la producción de olmesartán medoxomil con alta pureza, en la que los contenidos de impurezas, tales como olmesartán, olmesartán medoxomil deshidratado y olmesartán lactona se reducen, y como resultado se descubrió, sorprendentemente, que es posible reducir el contenido de olmesartán medoxomil deshidratado empleando como disolvente de reacción un disolvente que contiene agua, que se pensó que reducía la eficacia de reacción en las etapas de tritilación y esterificación de DMDO, y completaron la presente invención.

La invención proporciona un procedimiento para la producción de olmesartán medoxomil con alta pureza que comprende etapas de tritilación y esterificación de DMDO usando un disolvente que contiene agua.

La invención abarca los siguientes aspectos (1) a (12) .

(1) Un procedimiento para la producción de olmesartán medoxomil que comprende una etapa en la que se produce tritil olmesartán medoxomil (i) haciendo reaccionar olmesartán con haluro de tritilo y después (ii) haciéndolo reaccionar con haluro de DMDO, en un disolvente, en presencia de una base, en el que el agua está presente en la mezcla de reacción en la etapa de tritilación (i) y la etapa de esterificación de DMDO (ii) , y el contenido de agua en la mezcla de reacción es 0, 3 % (p/p) o más.

(2) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) , en el que se produce olmesartán medoxomil mediante la retirada del grupo tritilo a partir de tritil olmesartán medoxomil.

(3) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que el contenido de agua en la mezcla de reacción es de aproximadamente 0, 3 a 3, 0 % (p/p) .

(4) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que el el contenido de agua de la mezcla de reacción es de aproximadamente 0, 3 a 1, 5 % (p/p) .

(5) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que el contenido de agua en la mezcla de reacción es de aproximadamente 0, 4 a 1, 3 % (p/p) .

(6) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que se añade agua del 1, 0 al 28 % (p/p) con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

(7) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que se añade agua del 1, 0 al 13 % (p/p) con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

(8) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2) , en el que se añade agua del 2, 0 al 10 % (p/p) con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

(9) El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de (1) a (8) , en la que el disolvente de reacción se usa en una cantidad de 5 a 20 veces (v/p) con respecto a olmesartán.

(10) El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de (1) a (9) , en la que el disolvente de reacción es acetona.

(11) El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de (1) a (10) , en la que la base es 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]-7-undeceno.

(12) El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de (1) a (11) , en la que la porción haluro del haluro de tritilo y el haluro de DMDO es cloruro.

En la presente invención, olmesartán, tritil olmesartán medoxomil, olmesartán medoxomil, olmesartán medoxomil deshidratado, haluro de tritilo y haluro de DMDO son compuestos representados por las fórmulas estructurales descritas en la figura anterior, respectivamente. En las fórmulas estructurales de haluro de tritilo y haluro de DMDO, cada X representa independientemente un átomo de halógeno, tal como cloro, bromo o yodo. Tr representa trifenilmetilo. DMDO representa la porción en la que X es eliminada en la fórmula estructural de haluro de DMDO. Tritil olmesartán y tritil olmesartán medoxomil deshidratado representan compuestos representados por las fórmulas estructurales descritas en la siguiente figura, respectivamente.

** (Ver fórmula) **

Los nombres de los compuestos de olmesartán, tritil olmesartán medoxomil, olmesartán medoxomil, olmesartán medoxomil deshidratado y cloruro de DMDO (DMDO-Cl) se indican en los Ejemplos que se describen más adelante.

Efecto de la invención En la presente invención, es posible proporcionar olmesartán medoxomil con alta pureza, en el que los contenidos de impurezas, tales como olmesartán y olmesartán medoxomil deshidratado, especialmente el contenido de olmesartán medoxomil deshidratado, se reducen.

Modo de realización de la invención El olmesartán como material de partida usado en el procedimiento de producción de la presente invención puede producirse fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud de patente japonesa examinada (Kokoku) Nº Hei 7-121918 (Patente Japonesa Nº 2082519; Patente de Estados Unidos Nº 5616599) o similares.

El procedimiento para la producción de olmesartán medoxomil con alta pureza mediante la realización de la presente invención es como se indica a continuación.

(Etapa de tritilación)

Esta etapa es una etapa en la que se produce tritil olmesartán haciendo reaccionar olmesartán con un haluro de tritilo, en un disolvente, en presencia de una base.

Normalmente, se usa cloruro de tritilo o bromuro de tritilo como el haluro de tritilo, y se prefiere cloruro de tritilo.

El disolvente utilizado no está particularmente restringido y se prefieren disolventes que son fácilmente miscibles con agua, incluyendo cetonas, tales, como acetona y metil etil cetona, éteres tales, como éter dietílico y tetrahidrofurano, y ésteres tales, como acetato de metilo y acetato de etilo. Entre ellos, se prefieren las cetonas y la más preferida es la acetona.

El disolvente de reacción se usa normalmente en una cantidad de 5 a 20 veces (v/p) con respecto a olmesartán, y este no es particularmente restrictivo.

La base utilizada no está particularmente restringida y se usa preferentemente una , tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]-7-undeceno (DBU) y la más preferida es DBU.

La temperatura de no está particularmente restringida y normalmente la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 0 º C al punto de ebullición del disolvente, y preferentemente de 20 a 60 º C.

A la finalización de la reacción, puede aislarse tritil olmesartán por un procedimiento usado normalmente en el campo de la química orgánica sintética. La mezcla de reacción también puede usarse directamente en la etapa de esterificación de DMDO posterior, sin aislamiento.

(Etapa de esterificación de DMDO)

Esta etapa es una etapa en la que se produce tritil olmesartán medoxomil, haciendo reaccionar tritil olmesartán... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de olmesartán medoxomil que comprende una etapa en la que se produce tritil olmesartán medoxomil (i) haciendo reaccionar olmesartán con haluro de tritilo y después (ii) haciéndolo reaccionar con haluro de DMDO, en un disolvente en presencia de una base, en la que está presente agua en la mezcla de reacción en la etapa de tritilación (i) y la etapa de esterificación de DMDO (ii) , y el contenido de agua en la mezcla de reacción es 0, 3 % (p/p) o superior.

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se produce olmesartán medoxomil mediante la retirada del grupo tritilo a partir de tritil olmesartán medoxomil.

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el contenido de agua en la mezcla 10 de reacción es de 0, 3 a 3, 0 % (p/p) .

4. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el contenido de agua en la mezcla de reacción es de 0, 3 a 1, 5 % (p/p) .

5. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el contenido de agua en la mezcla de reacción es de 0, 4 a 1, 3 % (p/p) .

6. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que se añade agua del 1, 0 al 28 % (p/p) con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que se añade agua del 1, 0 al 13 % (p/p) con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que se añade agua del 2, 0 al 10 % (p/p) 20 con respecto a olmesartán a la mezcla de reacción.

9. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente de reacción se usa en una cantidad de 5 a 20 veces (v/p) con respecto a olmesartán.

10. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el disolvente de reacción es acetona.

11. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la base es 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]-7-undeceno.

12. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la porción de haluro entre haluro de tritilo y el haluro de DMDO es cloruro.