Proceso para fabricación y resolución de ácido 2-acilamino-3- difenilpropanoico.

Un método para preparar un compuesto de la fórmula (III), o sal del mismo,

**Fórmula**

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-C10 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6C10 sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

que consiste de

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o sal del mismo,**Fórmula**

en donde

R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (III),

bajo condiciones de reacción de descarboxilación que se alcanzan al calentar,

para proporcionar el compuesto de la fórmula (III).

Proceso para fabricación y resolución de ácido 2-acilamino-3- difenilpropanoico Campo de la invención

La invención se relaciona con un proceso novedoso, etapas de procesos novedosos e intermedios novedosos útiles 5 en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en particular inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP).

Antecedente de la invención

La presente invención se relaciona con un método para preparar derivados de N-acilo de bifenil alanina. Los derivados de N-acilo de bifenil alanina son intermedios claves en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en particular inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), tal como aquellos descritos en la Patente 1 Estadounidense No. 4,722,81, Patente Estadounidense No. 5,223,516, Patente Estadounidense No. 4,61,816, Patente Estadounidense No. 4,929,641, Solicitud de Patente Sudafricana 84/67, UK 69578, Patente Estadounidense No. 5,217,996, EP 34285, GB 2218983, WO 92/1476, EP 34391 1, JP 6234754, EP 361365, WO 9/9374, JP 7157459, WO 94/1598, Patente Estadounidense No. 5,273,99, Patente Estadounidense No. 5,294,632, Patente Estadounidense No. 5,25,522, EP 636621, WO 93/911, EP 15 59442, WO 93/1773, W28/31567 y Patente Estadounidense No. 5,217,996.

Normalmente, los métodos sintéticos para preparar derivados de bifenil alanina utilizan materiales de partida costosos tales como D-tirosina no natural. Más aún, dichos métodos requieren el uso de anhídrido trifluorometanosulfónico, que también es costoso, para activar el hidroxilo fenólico con el fin de llevar a cabo la reacción de acoplamiento de arilo que lleva a la estructura de bifenilo deseada. Un ejemplo de dicho un método 2 sintético se describe en the Journal of Medicinal Chemistry 1995, Vol. 38 No. 1. 1689-17. El Esquema 1 ilustra uno de estos métodos:

Esquema 1

Se reporta un método para preparar ácido 2-acetilamino-3-bifenil propanoico en Chemical and Pharmaceutical 25 Bulletin, 1976, 24 (12), 3149-57. Dicho método comprende las etapas i) y ii) descritas adelante:

Etapa i)

Etapa ii)

o

o

NaQH,Ac

Con HCI

OH

Una desventaja de este proceso es que el grupo acetilo se elimina bajo las condiciones de reacción de la primera etapa y por lo tanto se necesita una etapa química adicional para volver a colocarlo. Dicha eliminación ¡ndeseada del acetilo hace de esta manera que el proceso sea poco atractivo, desde el punto de vista económico del átomo y 5 desde la perspectiva de los costes de los reactivos. Más aún, este proceso no proporciona medios para obtener ácido 2-acilamino-3-blfenll propanolco enantioméricamente puro, en particular, no permite la preparación de ácido (S) -2 acilamino-3-blfenllo, que es, como se mencionó anteriormente, un Intermedio clave en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en particular inhibidores de endopeptldasa neutra (NEP).

Por lo tanto, subsiste una fuerte necesidad de desarrollar métodos económicos para preparar derivados de bifenil 1 alanina. Se encuentra que la presente Invención cumple este objetivo y proporciona de esta manera un proceso que es industrialmente ventajoso.

Resumen de la Invención:

Esta invención proporciona un método para preparar una N-acilbifenil alanina de la fórmula (I), como se define aquí. El nuevo proceso, de acuerdo con la presente invención, que produce un compuesto quiral de acuerdo con la 15 fórmula (I), se resume en el Esquema 2, en donde

- las etapas a), b) y c) son como se define aquí;

- los compuestos de la fórmula (I), (II), (III) y (IV) son como se define aquí; y

- * significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S),

En una realización, el proceso de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la), que se resume en el Esquema 3, en donde

o

Ph

Esquema 2

- las etapas a), b) y c) son como se define aquí; y

- los compuestos de la fórmula (Ia), (IIa), (III) y (IV) son como se define aquí.

En otra realización, el proceso de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ib), que se resume 5 en Esquema 4, en donde

- las etapas a), b) y c) son como se define aquí; y

- los compuestos de la fórmula (Ib), (IIb), (III) y (IV) son como se define aquí.

Un compuesto quiral de la fórmula (I) se puede convertir en un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como se describe en the Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, No. 1, 1691, y los documentos de patente citados aquí.

Descripción Detallada de la Invención:

Etapa a:

En una primera realización la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la fórmula (III), o sal del mismo,

(III)

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-Cio no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6-C1 sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

que consiste de

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o sal del mismo,

(IV)

en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (III),

bajo condiciones de reacción de descarboxilación que se alcanzan mediante calentamiento,

para proporcionar el compuesto de la fórmula (III).

Se puede llevar a cabo la Etapa a) en solventes conocidos de manera general en la técnica, por ejemplo, en la presencia de un solvente, (denominado solvente 1), seleccionado de agua, tolueno, xileno, etilbenceno, clorobenceno, diclorobenceno, nltrobenceno, N,N-dlmetll formamlda (DMF) y 1 -metil-2-p¡rrolidona (NMP). La cantidad de dicho solvente 1 es, por ejemplo, a 5 veces la cantidad de carga (por peso) del compuesto de la fórmula IV, como se define aquí.

Normalmente, las condiciones de reacción de descarboxilación se alcanzan al calentar, en particular, la etapa a se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 8 grados C a 25 grados C. En una realización, la etapa a) se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente 1, como se define aquí.

En una realización, el tiempo de reacción para la etapa a) es de 2 a 48 horas.

Etapa b:

En una realización adicional, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto quiral de la fórmula (II),

(N)

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-C1 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6-C1 sustituido 2 por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

R2 es alquilo C1.7, tal como metilo; o es R3R4NC(=)- o R5C(=)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-7; y R5 es alquilo C1-7;

R6 es arilo C6-1, tal como fenilo, y

* significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S), que comprende

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o sal del mismo,

en donde

R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (II), con una amina quiral de la fórmula (V)

en donde R2 y R6 son como se define para el compuesto de la fórmula (II), y * significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S); y resolver la mezcla diastereomérica resultante a través de cristalización para proporcionar el compuesto de la fórmula (II).

Un compuesto quiral de la fórmula (II), como se define aquí, significa un compuesto que tiene la fórmula

o

en donde

R1, R2 y R6 son como se define para el compuesto de la fórmula (II).

En una realización adicional, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto quiral de la fórmula (IIa),

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-C1 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6-C1 sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

R2 es alquilo C1-7, tal como metilo; o es R3R4NC(=)- o R5C(=O)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-7; y R5 es alquilo C1-7; y

R6 es arilo Ce-io, tal como fenilo;

que comprende

1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (III), o sal del mismo,

ÍIID

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arllo C6-C1 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6Cio sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7, alcoxi Ci-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

que consiste de

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o sal del mismo,

(IV)

en donde

R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (III),

bajo condiciones de reacción de descarboxilación que se alcanzan al calentar,

para proporcionar el compuesto de la fórmula (III).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se alcanzan las condiciones de reacción de

descarboxilación al calentar a una temperatura de 8 grados C a 25 grados C.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la reacción de descarboxilación se lleva a cabo en un solvente seleccionado de agua, tolueno, xileno, etilbenceno, clorobenceno, diclorobenceno, nitrobenceno, N,N- dimetil formamida (DMF) y 1 -metil-2-pirrolidona (NMP) y a la temperatura de reflujo de dicho solvente.

4. Un método para preparar un compuesto quiral de la fórmula (ll),

o

oh

R2

)*-nh2

Rfi

w

sustituido, tal como fenilo; o es arilo C6-C1 sustituido por uno o más sustituyeles independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, alcoxi 5 C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

R2 es alquilo C1-C7, tal como metilo; o es R3R4NC(=)- o R5C(=)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C7; y R5 es alquilo C1-C7;

R6 es arilo C6-C1, tal como fenilo, y

* significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S),

que comprende

hacer reaccionar

un compuesto de la fórmula (III), o sal del mismo,

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-C1 no

(III)

en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (II), con una amina quiral de la fórmula (V)

R2

VNH2

R6

en donde R2 y R6 son como se define para el compuesto de la fórmula (II), y * significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S);

y resolver la mezcla diastereomérica resultante a través de cristalización para proporcionar el compuesto de la fórmula (II).

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Va)

R2

^''iNH2

R6

[Va)

o

es de la fórmula

en donde R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula

o

(lid),

en donde

R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula

en donde

R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3; y la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Va)

R2

R6

(Va)

en donde

R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (llb),

en donde

R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3; y la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Vb)

R2

R6

(Vb)

en donde R2 y R6 son como se define en la reivindicación 3.

9. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I), o sal del mismo,

en donde

R1 es alquilo CrC7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-C1 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6-Ci sustituido 1 por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7, alcoxi Ci-C7 o halo, tal como para-clorofenilo; y

* significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S), que comprende

tratar un compuesto de la fórmula (II),

Q

Ptí

(in

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arllo C6-C1 no sustituido tal como fenilo; o es arilo C6-C1 sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, alcoxi 5 C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

R2 es alquilo C1-C7, tal como metilo; o es R3R4NC(=)- o R5C(=O)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C7; y R5 es alquilo C1-C7;

R6 es arllo C6-C1, tal como fenilo, y

* significa un centro quiral con estequlometría absoluta (R) o (S),

con un reactivo ácido

para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

1. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el reactivo ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido acético.

11. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 1, en donde el compuesto quiral de la fórmula (I) es de la

fórmula (la),

O,

OH

Ph

(la)

en donde R1 es como se define en la reivindicación 8; y

el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (lia)

Ph

R2

R6

INH2

Cita)

en donde R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 8.

12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 1, en donde el compuesto quiral de la fórmula (I) es de la fórmula (Ib),

flb)

en donde R1 es como se define en la reivindicación 8; y el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (IIb)

en donde R1, R2 y R6 son como se define en la reivindicación 8.

13. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 9, que comprende

las etapas de

i) preparar el compuesto de la fórmula (III), como se define en la reivindicación 1, de acuerdo con el proceso definido en las reivindicaciones 1, 2 o 3;

ii) preparar el compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 4, de acuerdo con uno cualquiera de 15 los procesos definidos en las reivindicaciones 4 a 8, preferiblemente de acuerdo con el proceso definido en la

reivindicación 7; y

iii) obtener el compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 9 a 12, preferiblemente de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 11.

14. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 9,

que comprende las etapas de

i) preparar el compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 4, de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 4 a 8, preferiblemente de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 7; y

ii) obtener el compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 9 a 12, preferiblemente de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 11.

15. Un compuesto quiral de la fórmula (II),

en donde

R1 es alquilo C1-C7, tal como metilo o etilo; o es arilo C6-Cio no sustituido, tal como fenilo; o es arilo C6-Cio sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, alcoxi 15 C1-C7 o halo, tal como para-clorofenilo;

R2 es alquilo C1-C7, tal como metilo; o es R3R4NC(=)- o R5C(=)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C7; y R5 es alquilo C1-C7;

R6 es arilo C6-C1, tal como fenilo, y

* significa un centro quiral con estequiometría absoluta (R) o (S),

preferiblemente en donde el compuesto de la fórmula (II) es de la fórmula (lia) o (llb),

en donde

R1, R2 y R6 son como se definió anteriormente.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R6 es fenilo.

17. El uso de un compuesto de acuerdo con reivindicaciones 15 o 16, en la síntesis de un compuesto que

comprende una estructura de ácido, o éster de ácido y-amino-5- bifenil-a-metilalcanoico.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto es ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p- fenilfenilmetil)- 4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal o éster de ácido del mismo.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto es éster de etilo de ácido N-(3-carboxil-1- 1 oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4- am¡no-(2R)-metil butanoico o sal del mismo.

2. Un proceso para preparar éster de etilo de ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metil butanoico, o una sal del mismo, que comprende la fabricación del compuesto de la fórmula (II), o sal del mismo, como se define en las reivindicaciones 15 o 16.

21. Un proceso para preparar éster de etilo de ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- 15 metil butanoico, o una sal del mismo, que comprende la fabricación del compuesto de la fórmula (lia), o sal del

mismo, como se define en las reivindicaciones 15 o 16.