4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2.

Compuestos la fórmula

, N HO (CH2)m N+ C H 3 CH3 O O C H 3 A1 (CH2)n R1 I

en la que

A1 es O o un enlace,

m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 10,

n se elige entre los números 1 o 2,

R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, o

tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4-butiratos de trimetilamomo como inhibidores de la CPT2

Esta invención se refiere a nuevos 4-butiratos de trimetilamomo como inhibidores de la CPT2, a un proceso para la obtención de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos asi como al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.

De modo más especifico, la invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que

A1 es O o un enlace,

m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 1, n se elige entre los números 1 o 2,

R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1.7 y fenilo, o tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1-7 y fenilo,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) en el plasma provocan una resistencia periférica y hepática a la insulina, aguda y de larga duración. Los niveles elevados de FFA en el plasma y la oxidación elevada de los FFA se asocian con la diabetes de tipo 2. La hiperglucemia después del ayuno nocturno es una característica y un criterio de diagnóstico Importante de la diabetes y la excesiva gluconeogénesls es la causa principal de la hiperglucemia de postabsorción en los pacientes diabéticos. Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un aumento de la oxidación I3 de los mltocondrlos del hígado, que se traduce en concentraciones más elevadas de acetil-CoA. Esto proporciona una mayor energía (ATP) y una menor fuerza (NADH) para la gluconeogénesis. Los niveles elevados de acetil-CoA estimulan además la gluconeogénesis mediante la activación alostérica de la plruvato-carboxllasa. De este modo, la reducción de la excesiva oxidación R del hígado, que es crucial para realizar una gluconeogénesis eficaz, podría conducir a la reducción de la hiperglucemia en ayunas de los pacientes diabéticos. La oxidación en los mltocondrlos de los FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de carnitina (CPT), unidas a la membrana. La CPU, la enzima de la membrana exterior de los mltocondrlos, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas hepática (L- CPT1) y muscular (M-CPT1) están codificadas por dos genes distintos e inhiben a la malonil-CoA. El dominio del extremo N de la L-CPT1 confiere una baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de la membrana interior de los mltocondrlos, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en ésteres acil-CoA de cadena larga. Los acll-CoA de cadena larga se oxidan seguidamente en posición R para formar la acetil-CoA, que activa la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesls. Según el mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben el transporte de los FFA de cadena larga a pesar de la inhibición de las CPT, reducen la oxidación R del hígado y, por tanto, Inhiben la gluconeogénesis y contrarrestan la hiperglucemia.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT), en partlcular/con preferencia la actividad de la CPT2. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, que se modulan con inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores de la CPT2, en especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades Incluyen, p.ej. la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II), la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.

En la WO 99/59957 se describen compuestos que tienen actividad inhibidora de la CPT. En Giannessi et al. J. Med. Chem 23, Vol. 46(2), 33-39 se informa del descubrimiento de derivados de carbamoil aminocarnitina de cadena larga como inhibidores de la CPT1. En la WO 26/9224 se describen derivados de ácido aminobutanoico que son inhibidores de la CPT. En la WO 28/1581 se describen derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4- trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de la CPT.

O

Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por el hecho de que inhiben en particular o con preferencia la actividad de la CPT2. Se espera, por tanto, que tengan un mayor potencial terapéutico que los compuestos ya conocidos de la técnica.

A menos que se indique otra cosa se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos que se emplean para describir la presente invención.

En esta descripción se emplea el término "inferior" para indicar un grupo que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.

El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo C-mo" indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo y similares. Los restos alquilo inferior que se describen a continuación son también restos alquilo preferidos.

El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-C7", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.

El término "halógeno-alquilo inferior" o "halógeno-alquilo C1-C7" indica restos alquilo inferior recién definidos, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos halógeno-alquilo inferior preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluormetilo.

El término "alcoxi" o "alcoxi inferior" indica un grupo R-O-, en el que R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido previamente. Los ejemplos de restos alcoxi inferior son entre otros el metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con bases. Los ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p. ej. la sal de Na, K, Ca o de trimetilamonio. Los compuestos de la fórmula I pueden formar también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca a todas estas sales.

En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que

A1 es O o un enlace,

m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 1, n se elige entre los números 1 o 2,

R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1.7, halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos la fórmula

(CH2)-A1-(CH2)-R1

o

en la que

A1 es O o un enlace,

m se elige entre los números 6, 7, 8, 9 y 1, n se elige entre los números 1 o 2,

R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo Cw, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1.7 y fenilo, o tienilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1-7 y fenilo,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A1 es O.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A1 es un enlace.

4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que m es 7.

5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que m es 1.

6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1 es un arilo elegido

entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1-7 y fenilo.

7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, con la condición de que por lo menos uno de los sustituyeles sea halógeno o halógeno- alquilo C1.7.

8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1 es tienilo.

9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 que tienen la fórmula

1. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio (R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(pentafluorfenilmetoxi)-octanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanollam¡no]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilam¡no]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamlno]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamlno]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxl)-octanoilamino]-4-but¡rato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-bencllox¡)-octano¡lam¡no]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamlno]-4-butirato de trimetilamonio, (R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

l-A

O

(R)-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octano¡lam¡no]-4-but¡rato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilam¡no]-4-but¡rato de trimetilamomo, (R)-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilam¡no]-4-but¡rato de trimetilamomo, (R)-3-[8-(2,3-difluor-bencilox¡)-octano¡lamino]-4-butirato de trimetilamomo,

(R) -3-(1-fenil-decanoilam¡no)-4-but¡rato de trimetilamomo,

(S) -3-(1-fenil-decanoilam¡no)-4-but¡rato de trimetilamomo,

(R)-3-[1-(2-fluor-fenil)-decano¡lam¡no]-4-but¡rato de trimetllamonlo, (R)-3-[1-(2,5-d¡metil-fenil)-decano¡lam¡no]-4-butirato de trimetllamonlo, (R)-3-[1-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetllamonlo,

(R)-3-[1-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-(1-naftalen-1-il-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio, (R)-4-tr¡met¡lamonio-3-[1-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butirato,

(R)-3-[1-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(2,3-dlfluor-fenil)-decanoilamino]-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-(1-tiofen-3-il-decanoilamlno)-4-but¡rato de trimetllamonlo,

(R)-3-(6-fenil-hexanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(R)-3-(7-fenil-heptanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(R)-3-(8-fenil-octanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(R)-3-(9-fenil-nonanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(R)-3-(11-fenil-undecanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(R)-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: (R)-3-[8-(4-tr¡fluormetil-benciloxi)-octano¡lam¡noH-butirato de trimetllamonlo, (R)-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benc¡lox¡)-octanoilamino]-4-but¡rato de trimetilamonio, (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilam¡no]-4-butirato de trimetllamonlo,

(R)-3-[8-(naftalen-1 -ilmetoxi)-octanollam¡no]-4-butirato de trimetllamonlo, (R)-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilam¡no]-4-butirato de trimetllamonlo,

(R) -3-(1-fenil-decanoilamino)-4-butlrato de trimetilamonio,

(S) -3-(1-fenil-decanoilamino)-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(2-fluor-fenil)-decano¡lam¡no]-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(2,5-dimetil-fen¡l)-decano¡lamino]-4-but¡rato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(2,6-dimetil-fen¡l)-decano¡lamino]-4-but¡rato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(4-metoxi-fenil)-decano¡lam¡no]-4-but¡rato de trimetilamonio,

(R)-3-(1-naftalen-1-il-decano¡lam¡no)-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(3-fluor-fenil)-decano¡lam¡no]-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-[1-(2,3-difluor-fen¡l)-decano¡lam¡no]-4-but¡rato de trimetilamonio,

(R)-3-(1-tiofen-3-ll-decano¡lam¡no)-4-butirato de trimetilamonio,

(R)-3-(12-fenil-dodecano¡lam¡no)-4-but¡rato de trimetilamonio,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, dicho proceso consiste en:

hacer reaccionar una amina terciaria de la fórmula

en la que A1, m, n y R1 tienen los significados definidos anteriormente,

con un agente metilante, en presencia de una base, en un disolvente polar, para obtener un compuesto de la fórmula

II

O

O

13. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso como sustancias 5 terapéuticamente activas.

15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento o la profilaxis de enfermedades que se modulan con Inhibidores de la CPT2.

16. El uso de los compuestos de la fórmula i según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.

17. El uso de los compuestos de la fórmula i según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabrica

ción de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de la hiperglucemla, los trastornos de tolerancia de glucosa, la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la Insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la Insulina, el síndrome metabóllco, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.

18. El uso según la reivindicación 17 para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención y/o el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.