El uso de una alquinilarilcarboxamida de fórmula (I''):

Alquinilaril carboxamidas.

Campo de la invención

La presente invención versa acerca de alquinilarilcarboxamidas de fórmula (I') y (I), en particular para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y/o de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende la diabetes de tipo I y/o II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ). Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II, la obesidad o la regulación del apetito. Específicamente, la presente invención está relacionada con alquinilarilcarboxamidas para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de la PTF, en particular la PTF Is.

Antecedentes de la invención

Es bien conocido el predominio de la resistencia a la insulina en personas intolerantes a la glucosa. Reaven et al (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) usaron una infusión continua de glucosa y de insulina (técnica de la pinza de insulina/glucosa) y ensayos de tolerancia a la glucosa para demostrar que la resistencia a la insulina existe en un grupo diverso de individuos no obesos no cetósicos. Estos individuos iban de la tolerancia limítrofe a la glucosa a la hiperglucemia patente en ayunas. En estos estudios, los grupos diabéticos incluían individuos tanto dependientes de la insulina (DMID) como no dependientes de la insulina (DMNID).

Coincidente con la resistencia sostenida a la insulina es la hiperinsulinemia, más fácil de determinar, que puede ser medida mediante determinación precisa de la concentración de insulina del plasma circulante en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede presentarse como consecuencia de la resistencia a la insulina, como ocurre en individuos obesos y/o diabéticos (DMNID) y/o en individuos intolerantes a la glucosa, o en individuos con DMID, como consecuencia de la inyección excesiva de insulina en comparación con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino.

La asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con la obesidad y con las enfermedades isquémicas de los grandes vasos sanguíneos (por ejemplo, la aterosclerosis) ha sido bien establecida mediante numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)). Las subidas de insulina en el suero, estadísticamente significativas 1 y 2 horas después de la carga de glucosa por vía oral, se correlacionan con un aumento del riesgo de la enfermedad coronaria cardiaca.

Dado la mayoría de estos estudios, en realidad, excluyó a los individuos diabéticos, los datos relativos al riesgo de enfermedades ateroscleróticas en la condición diabética no son tan numerosos, pero apuntan en la misma dirección que para los individuos no diabéticos. Sin embargo, la incidencia de las enfermedades ateroscleróticas en las estadísticas de morbidez y mortalidad en la población diabética supera la de la población no diabética (Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)).

También la asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) es bien conocida (Diamanti-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 13 8, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).

Los factores independientes de riesgo de la obesidad y la hipertensión para las enfermedades ateroscleróticas también están asociados con la resistencia a la insulina. Usando una combinación de pinzas de insulina/glucosa, infusión trazadora de glucosa y calorimetría indirecta, se demostró que la resistencia a la insulina de la hipertensión esencial se localiza en los tejidos periféricos (principalmente en el muscular) y se correlaciona directamente con la gravedad de la hipertensión (DeFronzo y Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)). En la hipertensión de personas obesas, la resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia, de la que se echa mano como mecanismo para limitar un aumento adicional de peso por medio de la termogénesis, pero la insulina también aumenta la reabsorción renal de sodio y estimula los sistemas nerviosos simpáticos de los riñones, el corazón y la vasculatura, creando hipertensión.

Se supone que la resistencia a la insulina es normalmente consecuencia de un defecto en el sistema señalizador de los receptores de insulina, en un sitio de postenlace de la insulina al receptor. La evidencia científica acumulada que demuestra la resistencia a la insulina en los tejidos fundamentales que responden a la insulina (muscular, hepático, adiposo) sugiere poderosamente que un defecto en la transducción de señales de la insulina reside en una etapa inicial de esta cascada, específicamente en la actividad de la quinasa receptora de insulina, que parece estar disminuida (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)).

Las proteína-tirosina fosfatasas (PTF) desempeñan un papel importante en la regulación de la fosforilación de las proteínas y representan los homólogos de las quinasas. Entre las PTF clásicas hay dos tipos: (i) las PTF no receptoras o intracelulares y (ii) las PTF de tipo receptor. La mayoría de las PTF intracelulares contienen únicamente un dominio catalítico, mientras que la mayoría de las enzimas de tipo receptor contienen dos. El dominio catalítico consiste en aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-IB for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)).

La interacción de la insulina con su receptor conduce a la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina dentro de la proteína receptora, activándose así la quinasa receptora. Las PTF desfosforilan el receptor activado de insulina, atenuando la actividad de la tirosina quinasa. Las PTF también puede modular la señalización postrreceptora catalizando la desfosforilación de los sustratos celulares de la quinasa receptora de la insulina. Las enzimas que parece más probable que estén asociadas con el receptor de la insulina y, por lo tanto, que más probable es que regulen la actividad de la quinasa receptora de la insulina incluyen: PTF 1B, LAR, PTF-alfa y SH-PTF2 (Lori Klaman et al.; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).

La PTF 1B es un miembro de la familia de las PTF. Esta proteína de 50 kDa contiene un dominio fosfatasa conservado en los residuos 30-278 y se localizada en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico mediante los 35 residuos de su terminal C. Sus interacciones con otras proteínas están mediadas mediante regiones ricas en prolina y una secuencia compatible con SH2. Se cree que la PTF 1B actúa como regulador negativo en la señalización de la insulina.

McGuire et al. (Diabetes, 40, 939 (1991)) demostraron que los individuos no diabéticos intolerantes a la glucosa poseían niveles significativamente elevados de actividad de la PTF en el tejido muscular en comparación con individuos normales, y que la infusión de insulina no lograba suprimir la actividad de la PFT, como hacía en los individuos sensibles a la insulina.

Meyerovitch et al. (J. Clinical Invest., 84, 976 (1989)) observaron un aumento significativo de la actividad de la PTF en el hígado de dos modelos roedores de DMID: la rata BB genéticamente diabética y la rata diabética inducida por STZ. Sredy et al. (Metabolism, 44, 1074, (1995)) observaron una actividad incrementada similar de la PTF en el hígado de ratones obesos diabéticos ob/ob, que representan un modelo roedor típico de DMNID.

Zhang et al (Curr. Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001)) encontraron que las PTF también están implicadas en una amplia variedad de trastornos distintos, incluido el cáncer. Bjorge, J.D. et al. (J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000)) indican que la PTF 1B es la proteína-tirosina fosfatasa primaria capaz de desfosforilar el c-Src en varias líneas celulares del...

1. El uso de una alquinilarilcarboxamida de fórmula (I'):

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma, en la que

A es un alquinilo C₂-C₁₅, un alquinil C₂-C₆ arilo o un alquinil C₂-C₆ heteroarilo;

Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocíclico;

Cy' es un arilo, que puede opcionalmente estar fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros;

n es 0 o 1;

R¹ y R² están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R³ está seleccionado del grupo constituido por alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquil C₁-C₆ amina, alquil C₁-C₆ alcoxi, alquil C₁-C₆ carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C₁-C₆ arilo, alquil C₁-C₆ heteroarilo, alquenil C₂-C₆ arilo, alquenil C₁-C₆ heteroarilo, alquinil C₁-C₆ arilo, alquinil C₂-C₆ heteroarilo, alquil C₁-C₆ cicloalquilo, alquil C₁-C₆ heterocicloalquilo, alquenil C₂-C₆ cicloalquilo, alquenil C₂-C₆ heterocicloalquilo, alquinil C₂-C₆ cicloalquilo, alquinil C₂-C₆ heterocicloalquilo;

R⁴ y R⁵ están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C₁-C₆, carboxi, alcoxi C₁-C₆, alquil C₁-C₃ carboxi, alquenil C₂-C₃ carboxi, alquinil C₁-C₃ carboxi, por lo que al menos uno de R⁴ o R⁵ no es ni un hidrógeno ni un alquilo C₁-C₆;

para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria o de un trastorno metabólico mediado por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).

2. El uso de una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1:

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma, en la que

A es un alquinilo C₂-C₁₅, un alquinil C₂-C₆ arilo o un alquinil C₂-C₆ heteroarilo;

Cy es un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de 3-8 miembros o un grupo heterocíclico;

n es 0 o 1;

R¹ y R² están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R³ está seleccionado del grupo constituido por alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquil C₁-C₆ amina, alquil C₁-C₆ alcoxi, alquil C₁-C₆ carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C₁-C₆ arilo, alquil C₁-C₆ heteroarilo, alquenil C₂-C₆ arilo, alquenil C₁-C₆ heteroarilo, alquinil C₁-C₆ arilo, alquinil C₂-C₆ heteroarilo, alquil C₁-C₆ cicloalquilo, alquil C₁-C₆ heterocicloalquilo, alquenil C₂-C₆ cicloalquilo, alquenil C₂-C₆ heterocicloalquilo, alquinil C₂-C₆ cicloalquilo, alquinil C₂-C₆ heterocicloalquilo;

R⁴ y R⁵ están seleccionados cada uno, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C₁-C₆, carboxi, alcoxi C₁-C₆, alquil C₁-C₃ carboxi, alquenil C₂-C₃ carboxi, alquinil C₂-C₃ carboxi, por lo que al menos uno de R⁴ o R⁵ no es ni un hidrógeno ni un alquilo C₁-C₆;

para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria o de un trastorno metabólico mediado por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).

3. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II, de la obesidad o para la regulación del apetito.

4. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria.

5. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación de la actividad de la PTF.

6. El uso conforme a la reivindicación 5 en el que la PTF es PTF 1B.

7. El uso conforme a la reivindicación 6 en el que dicha modulación consiste en la inhibición de la PTF 1B.

8. El uso conforme a la reivindicación 7 para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por la PTF 1B.

9. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R¹ y R² son cada uno H.

10. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Cy es un grupo fenilo.

11. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A es un resto de fórmula -C=C-R⁶, en la que R⁶ es alquilo C₆-C₁₂, un cicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C₁-C₆ cicloalquilo (de 3-9 miembros), alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, fenilo, alquilfenilo C₁-C₁₂, alquenilfenilo C₂-C₆, alquinilfenilo C₁-C₆.

12. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) o (If):

en la que

A es un alquenilo C₂-C₁₅, un alquinil C₂-C₆ arilo o un alquinil C₂-C₆ heteroarilo;

Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocíclico; n es 0 o 1;

R¹ y R² están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R³ está seleccionado del grupo constituido por H, hidroxi, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, alcoxi C₁-C₄, alquil C₁-C₆ amina, alquil C₁-C₆ alcoxi, alquil C₁-C₆ carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un resto acilo, alquil C₁-C₆ arilo, alquil C₁-C₆ heteroarilo, alquenil C₂-C₄ arilo, alquenil C₂-C₆ heteroarilo, alquinil C₂-C₆ arilo, alquinil C₂-C₆ heteroarilo, alquil C₁-C₆ cicloalquilo, alquil C₁-C₆ heterocicloalquilo, alquenil C₂-C₆ cicloalquilo, alquenil C₂-C₆ heterocicloalquilo, alquinil C₂-C₆ cicloalquilo, alquinil C₂-C₆ heterocicloalquilo.

13. Una alquinilarilcarboxamida conforme a la reivindicación 12 que tiene la fórmula (Ib).

14. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las fórmulas (Id) o (Ie):

en las que

A es un alquinilo C₂-C₁₅, un alquinil C₂-C₆ arilo o un alquinil C₂-C₆ heteroarilo;

Cy es un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de 3-8 miembros o un grupo heterocíclico; n es 0 o 1;

R¹ y R² están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R³ está seleccionado del grupo constituido por alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquil C₁-C₆ amina, alquil C₁-C₆ alcoxi, alquil C₁-C₆ carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un resto acilo, alquil C₁-C₆ arilo, alquil C₁-C₆ heteroarilo, alquenil C₂-C₆ arilo, alquenil C₂-C₆ heteroarilo, alquinil C₂-C₆ arilo, alquinil C₂-C₆ heteroarilo, alquil C₁-C₆ cicloalquilo, alquil C₁-C₆ heterocicloalquilo, alquenil C₂-C₆ cicloalquilo, alquenil C₂-C₆ heterocicloalquilo, alquinil C₁-C₆ cicloalquilo, alquinil C₂-C₆ heterocicloalquilo.

15. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la que R¹ y R² son cada uno H, Cy es un grupo fenilo, A es un resto de fórmula -C=C-R⁶, en la que R⁶ es alquilo C₆-C₁₂, un cicloalquilo de 3-8 miembros, el resto (de 3-8 miembros), alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, fenilo, alquilfenilo C₁-C₁₂, alquenilfenilo C₂-C₆, alquinilfenilo C₂-C₆.

16. Una alquinilarilcarboxamida conforme a la reivindicación 1 seleccionada del grupo constituido por:

ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(isonicotinoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-{(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(tien-2-ilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-((4-dec-1-inilbencil){(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}amino)-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(fenoxiacetil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético

ácido (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido 2-(carboximetoxi)-5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil) benzoico

ácido 2-(carboximetoxi)-5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}benzoico

ácido 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(carboximetoxi)benzoico

ácido (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenil)acrílico

ácido (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}acrílico

ácido (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrílico

ácido 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(7-carboxiheptanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-naftoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-{[{(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico

ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(cianoacetil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acético

ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil}-fenoxi]acético

ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acético

ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético

N-metil-D-glucamina del ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico

ácido 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoico

ácido 4-{[{4-(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoico

ácido 4-{[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoico

ácido 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoico

ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoico

ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]benzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-heptilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil) {4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]piridin-3-il}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

ácido 3-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxi-benzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico

N-metil-D-glucamina del ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico

17. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para su uso como medicamento.

18. Una composición farmacéutica que comprende al menos una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables de la misma.

19. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 18 que comprende además al menos un fármaco complementario seleccionado del grupo constituido por insulina, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, agentes de sulfonil urea, biguanidas, tiazolidindionas, agonistas RAPP, inhibidores de la c-Jun quinasa o de la GSK-3.

20. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 19 en la que dicho fármaco complementario está seleccionado del grupo constituido por una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acciones intermedia y rápida, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-AR1 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida o Glimepirida.

21. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de desprotección y/o de transformación de:

en las que R¹, R², R³, R⁴, R⁵n y Cy son según se ha definido más arriba, FG es A o un grupo saliente, y R⁴', R⁵' son, con independencia mutua, la forma protegida o no protegida de R⁴' y R⁵', según se han descrito más arriba.

22. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de transformación de:

en la que R¹, R², R⁴'. R⁵', A, n y Cy son según se ha definido más arriba, FG es un grupo saliente y P es hidrógeno o un grupo protector adecuado.

23. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de transformación de:

en las que R¹, R², R³, R⁴', R⁵', A, n y Cy son según se ha definido más arriba y LG es un grupo saliente; FG es A o un grupo saliente.

24. Un compuesto intermedio (II) seleccionado del grupo constituido por:

6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona

6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona

(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo

sal de clorhidrato de 5-{([(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo

(2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)acrilato de metilo

(2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo

3-(4-{[(C(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo

7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona

6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona

clorhidrato de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo

4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo

4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo

8-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo

5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona

4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobenzaldehído

8-({4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo

6-[(4-butilfenil)etinil]nicotinaldehído

5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo

3-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-4-fluorobenzoato de etilo

7-[((E)-{4-[(4-clorofenil)etinil]fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodiaxin-4-ona

4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo

7-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona.