Derivados del ácido 4-dimetilaminobutírico.
Compuestos de la fórmula **Fórmula**
en la que A1 es NH o un enlace,
A2 se elige entre el grupo formado por un enlace, O, O(CH2)2O, yCF2 ,
m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9, 10 y 11,
n es un número elegido entre 0, 1, 2 y 3,
R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/054635.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Inventor/es: MATTEI, PATRIZIO, TILLEY, JEFFERSON, WRIGHT, KAPLAN, GERALD, LEWIS, ANDJELKOVIC, MIRJANA, CHOMIENNE,ODILE, CECCARELLI,SIMONA M.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/197 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
- A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
- A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
- A61K31/4406 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455).
- A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
- A61P3/08 A61P 3/00 […] › para la homeostasia de la glucosa (hormonas pancreáticas A61P 5/48).
- A61P9/12 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.
- C07C233/51 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de una estructura carbonada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C235/12 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
- C07C235/20 C07C 235/00 […] › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07C237/12 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07D213/55 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Acidos; Esteres.
- C07D277/30 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D333/24 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
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Fragmento de la descripción:
Derivados del ácido 4-dimetilaminobutírico
Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido 4-dimetilaminobutírico, a un proceso para la obtención de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.
De modo más específico, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
en la que
A1 es NH o un enlace,
A2 se elige entre el grupo formado por un enlace, O, (CH2)2, y CF2'
m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9, 1 y 11,
n es un número elegido entre , 1, 2 y 3,
R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco
restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxl C1.7 y fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tlazolilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxl C1.7 y fenilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) en el plasma provocan una resistencia periférica y hepática a la insulina, aguda y de larga duración. Los niveles elevados de FFA en el plasma y la oxidación elevada de los FFA se asocian con la diabetes de tipo 2. La hiperglucemla después del ayuno nocturno es una característica y un criterio de diagnóstico importante de la diabetes y la excesiva gluconeogénesis es la causa principal de la hiperglucemla de postabsorción en los pacientes diabéticos. Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un aumento de la oxidación I2, de los mitocondrios del hígado, que se traduce en concentraciones más elevadas de acetil-CoA. Esto proporciona una mayor energía (ATP) y una menor fuerza (NADH) para la gluconeogénesis. Los niveles elevados de acetil-CoA estimulan además la gluconeogénesis mediante la activación alostérica de la piruvato-carboxilasa. De este modo, la reducción de la excesiva oxidación I3 del hígado, que es crucial para realizar una gluconeogénesis eficaz, podría conducir a la reducción de la hiperglucemla en ayunas de los pacientes diabéticos. La oxidación en los mitocondrios de los FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de carnltina (CPT), unidas a la membrana. La CPU, la enzima de la membrana exterior de los mitocondrios, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las ¡soformas hepática (L- CPT1) y muscular (M-CPT1) están codificadas por dos genes distintos e inhiben a la malonil-CoA. El dominio del extremo N de la L-CPT1 confiere una baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de la membrana interior de los mitocondrios, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en ásteres acil-CoA de cadena larga. Los acil-CoA de cadena larga se oxidan seguidamente en posición I3 para formar la acetil-CoA, que activa la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Según el mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben el transporte de los FFA de cadena larga a pesar de la inhibición de las CPT, reducen la oxidación I2, del hígado y, por tanto, inhiben la gluconeogénesis y contrarrestan la hiperglucemia.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT), en particular/con preferencia la actividad de la CPT2. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, que se modulan con inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores de la CPT2, en especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen, p.ej. la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II), la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.
Compuestos que tienen actividad inhibidora de la CPT se describen en WO 99/59957. En Giannessi et al, J. Med. Chem 23, Vol. 46(2), 33-39 se informa del descubrimiento de derivados de carbamoil aminocarnitina de cadena larga como inhibidores de la CPT1. En la WO 26/9224 se describen derivados del ácido aminobutanoico que
son inhibidores de la CPT. En la WO 28/1581 se describen derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4- trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de la CPT.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por el hecho de que inhiben en particular o con preferencia la actividad de la CPT2. Se espera, por tanto, que tengan un mayor potencial terapéutico que los compuestos ya conocidos de la técnica.
A menos que se indique otra cosa se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos que se emplean para describir la presente invención.
En esta descripción se emplea el término inferior para indicar un grupo que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término alquilo, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término alquilo C1.1 indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo y similares. Los restos alquilo C1-7 que se describen a continuación son también restos alquilo preferidos.
El término alquilo inferior o alquilo C1-C7, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término halógeno-alquilo inferior o halógeno-alquilo C1-C7 indica restos alquilo C1.7 recién definidos, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos halógeno-alquilo inferior preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretiIo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluormetilo.
El término alcoxi o alcoxi inferior indica un grupo R-O-, en el que R es alquilo C1-7 y el término alquilo C1.7 tiene el significado definido previamente. Los ejemplos de restos alcoxi inferior son entre otros el metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y etoxi y con preferencia
especial el metoxi.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con bases. Los ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p. ej. la sal de Na, K, Ca o de trimetilamonio. Los compuestos de la fórmula I pueden formar también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término sales farmacéuticamente aceptables abarca a todas estas sales.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
en la que
A1 es NH o un enlace,
A2 se elige entre el grupo formado por un enlace, O, OjChk^O, y CF2
m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9, 1 y 11,
n es un número elegido entre ,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
Y 'V(ch2)^ '""(CHA'
en la que
A1 es NH o un enlace,
A2 se elige entre el grupo formado por un enlace, O, (CH2)2, y CF2 m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9, 1 y 11, n es un número elegido entre , 1, 2 y 3,
R1 es arilo elegido entre fenilo y naftllo, dicho arllo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alqullo C1.7, alcoxl C1.7 y fenilo o es heteroarllo elegido entre el grupo formado por piridilo, tlenilo y tiazolilo, dicho heteroarllo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo Cw, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxl C1.7 y fenilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A1 es un enlace.
3. Compuestos de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que A2 se elige entre el grupo formado por un enlace, O y (CH2)C>2.
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que A2 es O u (CH2)2.
5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que A2 es un enlace.
6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que n es un número elegido entre o 1.
7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, dicho arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, alcoxi C1.7 y fenilo.
8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y fenilo, con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes sea halógeno o halógeno- alquilo C1-7.
9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R1 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1.7 y fenilo.
1. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 y 9, en la que R1 es heteroarllo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo.
11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 que tienen la fórmula
^Al /R1 (CH2)m NCH2)/
l-A
12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: el ácido (R)-3-[8-(3,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-[8-(2,5-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-[8-(2,4-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,4-trifluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-pentafluorfenilmetoxi-octanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(naftalen-1-ilmetoxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-fluor-benciloxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[8-(2,3-difluor-benciloxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-(8-benciloxi-octanoilamino)-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(2-fluor-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(3-fluor-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(4-fluor-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[9-(2,3-difluor-fenoxi)-nonanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-[9-(2,4-difluor-fenoxi)-nonanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-[9-(3,4-difluor-fenoxi)-nonanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(2,3,4-trifluor-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[9-(bifenil-4-iloxi)-nonanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-[9-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-nonanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(4-trifluormetil-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(4-metoxi-fenoxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[9-(naftalen-1-iloxi)-nonanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(11-fenoxi-undecanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenoxi-nonanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(1-fenil-decanoilamino)-butírico,
el ácido (S)-4-dimetilamino-3-(1-fenil-decanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(4-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(2-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(2,5-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(2,6-dimetil-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(4-metoxi-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(1-naftalen-1-il-decanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[1-(3-fluor-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[1-(2,3-difluor-fenil)-decanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(1-tiofen-3-il-decanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(1-tiazol-5-il-decanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(6-fenil-hexanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-fenil-octanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenil-nonanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-piridin-3-il-nonanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(11-fenil-undecanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(12-fenil-dodecanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[4-(5-fenil-pentiloxi)-butirilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[6-(3-fenil-propoxi)-hexanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(9-fenetiloxi-nonanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(3-fenil-propoxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(2-fenoxi-etoxi)-octanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-(1-benciloxi-decanoilamino)-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-(8-(fenilmetanosulfonil)-octanoilamino)-butírico,
el ácido (R)-3-(9-bencenosulfonil-nonanoilamino)-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-{7-[2-(2,3-difluor-fenil)-etoxi]-heptanoilamino}-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-3-{3-[6-(2,3-difluor-benciloxi)-hexil]-ureido}-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[3-(9-fenil-nonil)-ureido]-butírico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: el ácido (R)-4-dimetilamino-3-[8-(4-trifluormetil-benciloxi)-octanoilamino]-butírico, el ácido (R)-3-[8-(bifenil-4-ilmetoxi)-octanoilamino]-4-dimetilamino-butírico,
el ácido (R)-4-dimet¡lam¡no-3-[9-(3-fluor-fenox¡)-nonano¡lam¡no]-butír¡co, el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-[9-(4-fluor-fenox¡)-nonano¡lam¡no]-butírlco, el ácido (R)-3-[9-(3,4-d¡fluor-fenox¡)-nonano¡lam¡no]-4-dlmet¡lam¡no-butír¡co, el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-[9-(2,3,4-tr¡fluor-fenox¡)-nonano¡lamlno]-butír¡co,
el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-[9-(naftalen-1-¡lox¡)-nonano¡lamlno]-butír¡co,
el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-(1-fen¡l-decano¡lamlno)-butír¡co, el ácido (R)-4-dimetllam¡no-3-[1-(2-fluor-fenll)-decano¡lam¡no]-butír¡co, el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-(1-naftalen-1-¡l-decano¡lamlno)-butír¡co, el ácido (R)-4-dimet¡lamlno-3-[1-(4-trifluormetil-fenil)-decanoilamino]-butírico,
el ácido (R)-3-[1-(2,3-d¡fluor-fen¡l)-decano¡lam¡no]-4-dlmet¡lam¡no-butír¡co,
el ácido (R)-4-dimet¡lam¡no-3-(1-t¡ofen-3-¡l-decano¡lamlno)-butír¡co, el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-(9-fenet¡loxi-nonano¡lam¡no)-butír¡co, el ácido (R)-4-d¡met¡lam¡no-3-[8-(2-fenox¡-etoxl)-octano¡lam¡no]-butír¡co, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es el ácido (R)-4-dimet¡lam¡no-3-(1-fen¡l-decanoil- amlno)-butírico.
15. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 2 de 1 a 13, dicho proceso consiste en:
a) condensar una amina de la fórmula
h3c
I
ch3
O.
RF
NH2 O
en la que Rp es metilo, etilo o bencilo, con un ácido carboxílico de la fórmula
II
HO
Va(CH2)-a-(Ch2)r' iii
o
en la que A1 es un enlace y A2, m, n y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de una base y un agente de condensación para obtener un compuesto de la fórmula
A(CH2)A-(CH2)-r'
IV
y transformar el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en la que A1 es un enlace, por hidrólisis de éster o por hidrogenación o
b) condensar la amina de la fórmula
ch3 nh2 o
en la que Rp es metilo, etilo o bencilo, con un isocianato de la fórmula
=C=N-(CH2)-A(CH2)r' V
en la que A2, m, n y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula
Rp
O
N-(CH2)-A2-(CH2)rR1
y transformar el compuesto de la fórmula VI en un compuesto de la fórmula I, en la que A1 es NH, por hidrólisis del áster o por hidrogenación, o
c) condensar la amina de la fórmula
ch3 nh2 o
en la que Rp es bencllo, con un ácido carboxílico de la fórmula
en la que m y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
en presencia de una base y un agente de condensación para obtener un compuesto de la fórmula
VIII
y transformar el compuesto de la fórmula VIII en un compuesto de la fórmula I, en la que A2 es un enlace y n es el número 2, por hidrogenación.
16. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso de sustancias terapéuticamente activas.
18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento o profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.
19. El uso de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.
2. El uso de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de la hiperglucemia, los trastornos de tolerancia de glucosa, la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.
21. El uso según la reivindicación 25 para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención y/o el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
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