Preparación y uso de nuevos compuestos contra el cáncer, antibióticos y derivados de estos.

Un nuevo antibiótico y un compuesto anticancerígeno de la fórmula general I,

II, III o IV, derivados, estereoisómeros,la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable de loscompuestos, la Fórmula general se muestra como sigue:

en donde Y representa los elementos del anillo de benceno en cualquier posición, y pueden seleccionarseindependientemente a partir de C, O, S y N; cuando Y significa O o S,es un elemento bivalente, Y es un elementotrivalente cuando significa N, y es un elemento tetravalente cuando significa C, Y se selecciona preferentemente apartir de C, N o S;

las líneas punteadas representan los enlaces que son prescindibles, cuando un enlace es enlace doble, sus enlacesvecinos no son enlaces dobles;

k es un entero 0 o 1; n es un entero 0, 1 o 2;

R1, R2, R3 y R4 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo,ciano, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil carbonilo, y C1-20-alquil-carbonil-oxi, siempre que al menos uno de R1,R2, R3 y R4 no sea hidrógeno, y la porción alquilo en estos grupos pueda reemplazarse por uno o más de los átomosde halógeno independientes tal como flúor, cloro, bromo y yodo;

R5 representa hidrógeno, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil-carbonilo, o C1-20-alquil-carbonil-oxi;

R7 representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido o heteroarilo;

A1 representa CH2, CH2CH2, O, S, S(O), S(O)2, o NR1;

A2 representa Cl, Br, F o I;

A3 representa O, S, S(O), S(O)2, NR, Cl, Br, F, I o P; cuando A3 es Cl, Br, F o I, R7 no existe.

en donde C1-20-hidrocarbonilo es un grupo hidrocarbonilo aromático o hidrocarbonilo no aromático, hidrocarbonilo decadena lineal o hidrocarbonilo cadena ramificada, hidrocarbonilo cíclico o hidrocarbonilo no cíclico.

Preparación y uso de nuevos compuestos contra el cáncer, antibióticos y derivados de estos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con los nuevos compuestos anticancerígenos y antibacterianos y sus derivados, que involucran especialmente la preparación y la aplicación antibacteriana, anticancerígena de estos nuevos compuestos antibacterianos, anticancerígenos y sus derivados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los hongos son un tipo de organismos eucarióticos que tienen las estructuras similares así como también procesos fisiológicos con la célula receptora. La infección por hongos se divide en infección fúngica superficial e infección fúngica 15 profunda basada en sus diferentes sitios de infección. La infección superficial por el hongo se provoca principalmente por varios dermatofitos tales como tiña mano-pie, porrigo y tiña corporal y se tratan usualmente en la clínica mediante griseofulvina, nistatina y ketoconazol. La infección profunda por el hongo provocada por candida albicans, cr y ptococcus neoformans, aspergillus, mucor, etc. es de gran daño y aún una amenaza para la vida. Además, debido al abuso de antibióticos de amplio espectro, hormonas e inmunosupresores, los hongos más inofensivos pueden provocar dolencias en el organismo. En años recientes, obviamente aumentó la incidencia de la infección fúngica.

Teniendo en cuenta las características biológicas de los hongos, los fármacos antimicóticos comunes podrían provocar deterioro a las células receptoras mientras se destruyen las células fúngicas. Además, junto a la aparición continua de cepas resistentes, el tratamiento de las varias dolencias provocadas por la infección fúngica cayó en un dilema. En este momento,

pocos fármacos pueden usarse para tratar la infección fúngica con eficacia clínica. Por lo tanto, se desea todavía el desarrollo y la exploración de nuevos compuestos con alta actividad antifúngica.

El cáncer se provoca principalmente por factores carcinogénicos químicos, físicos y biológicos (toxinas fúngicas, virus, etcétera) . Basado en las diferentes partes en el cuerpo, el cáncer puede dividirse en cáncer esofágico, cáncer de pulmón, 30 cáncer de mama, cáncer de hígado, etcétera. Aunque se realizaron numerosos estudios en fármacos anticancerígenos y se encontraron una serie de fármacos anticancerígenos tales como cisplatino, vinblastina, vincristina, paclitaxel, camptotecina y sus derivados, no aparece todavía una buena actividad y no toxicidad de fármacos anticancerígenos de amplio espectro o estrecho espectro. Por lo tanto, explorar y desarrollar nuevos compuestos anticancerígenos activos de amplio espectro y estrecho espectro con buena actividad y baja toxicidad para el efecto doble de tratamiento y prevención es ahora todavía un enfoque de estudio.

La muerte celular es un fenómeno común en la biosfera y millares de células mueren en el cuerpo humano normal cada día en dos vías principales: necrosis y muerte celular programada. La necrosis celular es una respuesta pasiva para la lesión externa, tales como isquemia, fiebre, deterioro químico y físico, ataques biológicos, que pueden resultar en una rápida 40 muerte celular. La característica morfológica principal de la necrosis es el hinchamiento celular, que conduce a la ruptura de la membrana celular y al final su disolución. Además las citocinas inflamatorias que provocan inflamación severa pueden liberarse de la célula. La necrosis celular está asociada con muchos tipos de enfermedades humanas, tales como la hepatitis fulminante aguda provocada por infección de virus. La muerte celular programada es otra vía diferente de necrosis celular controlada por genes. La muerte celular programada se induce por muchos factores, que incluyen factores externos 45 como la radiación, fármacos e infecciones de virus, y factores in vivo, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades degenerativas. Es conocido que el cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico y leucemia crónica etc. están asociados con apoptosis. Por lo tanto, todavía es un trabajo urgente encontrar un compuesto nuevo eficiente y de baja toxicidad con tratamiento y prevención de la muerte celular programada inducida y muerte celular bloqueada.

Se conoce un artículo publicado en Acta Scientiarum Naturalium universitatis Sunyatseni (Vol. 46, N°. 5, 1 de Septiembre de 2007, págs. 49-53) the synthesis of Bis-heterocyclic derivates of 6-isopropyl-3-formylchromone. Sin embargo este artículo no menciona o sugiere ninguna propiedad antibiótica o anticancerígena de los compuestos.

Resumen de la invención La presente invención es proporcionar nuevos compuestos antibacterianos y anticancerígenos y sus derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, además del solvato o sal farmacéuticamente aceptable que pueden mostrarse por medio de la Fórmula general I, II, III y IV.

Y representa los elementos del anillo de benceno en cualquier posición, y puede seleccionarse independientemente de C, O, S y N; cuando Y es O o S, es elementos bivalentes; Y es elementos trivalentes cuando este representa N; y es elementos cuadrivalentes cuando este representa C. Y representa la prioridad para C, N y S. Las líneas punteadas significa que los enlaces son prescindibles. Cuando un unión es enlace doble, sus enlaces vecinos no son enlaces dobles. k es un entero 0 o 1; n es un entero 0, 1 o 2 R1, R2, R3 y R4 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil carbonilo, o C1-20-alquil-carbonil-oxi. Siempre que al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no sea hidrógeno y, la porción alquilo en estos grupos pueda reemplazarse por uno o más de los átomos de halógeno independientes tal como flúor, cloro, bromo y yodo. R5 representa hidrógeno, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil-carbonilo, y C1-20-alquil-carbonil-oxi. R6 y R7 representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido o heteroarilo; A1 representa CH2, CH2CH2, O, S, S (O) , S (O) 2, o NR1; A2 representa Cl, Br, F o I; A3 representa O, S, S (O) , S (O) 2, NR, Cl, Br, F, I, o P; cuando A3 es Cl, Br, F o I, R7 no existe. Entre estos, el C1-20alquilo puede ser alquilo aromático o hidrocarburo no aromático, alquilo de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada, alquilo cíclico o alquilo no cíclico, seleccionado con prioridad de C1-20-alquilo, C2-20-alquenilo, C2-20-alquinilo, C3-20-cicloalquilo, C3-20- cicloalquenilo, C6-20-arilo, C6-10-aril-C1-10-alquilo, C3-10-cicloalquil-C1-10-alquilo, C3-10-cicloalquenil-C1-10-alquilo, y C1-10-alquil-C6-10-arilo. La mayor prioridad se selecciona de C1-10-alquilo, C2-10-alquenilo, C210-alquinilo, C3-10-cicloalquilo, C3-10-cicloalquenilo, C6-10-arilo, C6-10-aril-C1-6-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-6cicloalquenil-C1-6-alquilo y C1-6-alquil-C6-10-arilo. La máxima prioridad se selecciona de C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6-cicloalquilo, C3-6-cicloalquenilo, C6-8-arilo, C6-10-aril-C1-3-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-3-alquilo, C3-6cicloalquenil-C1-3-alquilo y C1-3-alquil- C6-10-arilo.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, en los nuevos compuestos contra el cáncer, antibacterianos y sus derivados representados por la fórmula de I, II, III y IV, Y puede ser independientemente seleccionado de C, O, S y N; K puede ser independientemente seleccionado del entero de 0 y 1; n puede ser independientemente seleccionado del entero de 0, 1 y 2; y las líneas punteadas significa los enlaces son prescindibles; cuando una unión es enlace doble, sus enlaces vecinos no son enlaces dobles.

En los nuevos compuestos antibacterianos, anticancerígenos y sus derivados que se representan por la Fórmula I, II, III y IV, R1, R2, R3y R4 pueden ser opcianalmente sustituidos por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, amilo, isoamilo, n-hexilo, heptilo, octilo, 2-etil-hexilo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etinilo, propinilo, butinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, naftilmetilo, metoxilo, etioxilo, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, inohexiloxi, benciloxi, trifluorometilo, 1, 1, 1-trifluoro etilo, o 4-fluoro fenilo.

En los nuevos compuestos antibacterianos, anticancerígenos y sus derivados que se representan por la fórmula general I, II,

III y IV, R5puede ser opcionalmente sustituido por acetilo, n-propionilo, iso-propionilo, n-butil acilo, isobutirilo, n-valerilo, isovalerilo, n-hexanoilo, iso-hexanoilo, caprililo, 2-etil-acetilo, nonaneoilo, decanoilo,... [Seguir leyendo]

1. Un nuevo antibiótico y un compuesto anticancerígeno de la fórmula general I, II, III o IV, derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos, la Fórmula general se muestra como sigue:

en donde Y representa los elementos del anillo de benceno en cualquier posición, y pueden seleccionarse independientemente a partir de C, O, S y N; cuando Y significa O o S, es un elemento bivalente, Y es un elemento trivalente cuando significa N, y es un elemento tetravalente cuando significa C, Y se selecciona preferentemente a partir de C, N o S; las líneas punteadas representan los enlaces que son prescindibles, cuando un enlace es enlace doble, sus enlaces vecinos no son enlaces dobles; k es un entero 0 o 1;n es un entero 0, 1 o 2; R1, R2, R3 y R4 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo,

ciano, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil carbonilo, y C1-20-alquil-carbonil-oxi, siempre que al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no sea hidrógeno, y la porción alquilo en estos grupos pueda reemplazarse por uno o más de los átomos de halógeno independientes tal como flúor, cloro, bromo y yodo; R5 representa hidrógeno, C1-20-alquilo, C1-20-alquil-oxi, C1-20-alquil-carbonilo, o C1-20-alquil-carbonil-oxi; R7 representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido o heteroarilo;

A1 representa CH2, CH2CH2, O, S, S (O) , S (O) 2, o NR1; A2 representa Cl, Br, F o I; A3 representa O, S, S (O) , S (O) 2, NR, Cl, Br, F, I o P; cuando A3 es Cl, Br, F o I, R7 no existe. en donde C1-20-hidrocarbonilo es un grupo hidrocarbonilo aromático o hidrocarbonilo no aromático, hidrocarbonilo de cadena lineal o hidrocarbonilo cadena ramificada, hidrocarbonilo cíclico o hidrocarbonilo no cíclico.

2. El nuevo compuesto antibiótico y anticancerígeno de la Fórmula general I, II, III o IV , derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde C1-20 hidrocarbonilo se selecciona de C1-20-alquilo, C2-20-alquenilo, C2-20alquinilo, C3-20-cicloalcanilo, C3-20-cicloalquenilo, C6-20-arilo, C6-10-aril-C1-10-alquilo, C3-10-ciclo-alcanil-C1-10-alquilo, C3

10-cicloalquenil- C1-10-alquil y C1-10-alquil-C6-10- arilo.

3. El nuevo compuesto antibiótico y anticancerígeno de la fórmula general I, II, III o IV , derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto I es el estereoisómero o la mezcla de los compuestos Ia y Ib; el compuesto II es el estereoisómero o la mezcla de los compuestos IIa y IIb; el compuesto III es el estereoisómero o la mezcla de los compuestos IIIa y IIIb, el compuesto IV es el estereoisómero o la mezcla de los compuestos IVa y IVb.

en donde, las definiciones de Y, A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, k y n son las mismas que para la reivindicación 15 1 o 2.

4. El nuevo compuesto antibiótico y anticancerígeno de la fórmula general I, II, III o IV , derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto

de la reivindicación 1, en donde los nuevos compuestos antibacterianos y anticancerígenos que se representan por

los compuestos de la Fórmula I, II, III o IV incluyen los siguientes:

5 (Z) -6-cloro-3- (clorometileno) tiocroman-4-ona (Z) -3- (clorometileno) -6-metiltiocroman-4-ona

(Z) -3- (clorometileno) -7-fluoro-6-metiltiocroman-4-ona

(Z) -3- (clorometileno) -6-fluorotiocroman-4-ona

(Z) -3- (bromometileno) -6-metiltiocroman-4-ona

10 (Z) -3- (bromometileno) -7-fluoro-6-metiltiocroman-4-ona (Z) -3- (bromometileno) -6-clorotiocroman-4-ona

(Z) -3- (bromometileno) -6-fluorotiocroman-4-ona

(Z) -6-fluoro-3- ( ( (3-fluoro-4-metilfenil) tio) metileno) tiocroman-4-ona

15 (Z) -3- (clorometileno) isotiocroman-4-ona (Z) -3- (clorometileno) -6-fluoroisotiocroman-4-ona (Z) -3- (bromometileno) -7-fluoro-6-metilisotiocroman-4-ona

(Z) -3- (clorometileno) -6-metiltiocroman-4-ol (Z) -3- (clorometileno) -2H-tiopirano[2, 3-b]piridin-4 (3H) -ona

(Z) -5- (clorometileno) -5, 6-dihidro-4H-tieno[2, 3-b]tiopiran-4-ona

20 (Z) -3- (clorometileno) isotiocroman-4-ol (E) -6-cloro-3- (clorometileno) tiocroman-4-ona

(E) -3- (clorometileno) -6-fluorotiocroman-4-ona

(E) -6-fluoro-3- ( ( (3-fluoro-4-metilfenil) tio) metileno) tiocroman-4-ona

(E) -5- (clorometileno) -5, 6-dihidro-4H-tieno[2, 3-b]tiopiran-4-ona

25 (E) -3- (clorometileno) -6-metiltiocroman-4-ol (E) -3- (clorometileno) isotiocroman-4-ona

(E) -3- (clorometileno) -2H-tiopirano[2, 3-b]piridin-4 (3H) -ona (E) -4-cloro-3- (clorometileno) -6-metiltiocroman

(E) -3- (clorometileno) -6-metil-4- (p-toliltio) tiocroman

30 5. Un método de preparación de dicho nuevo compuesto antibiótico y anticancerígeno de la fórmula general I, II, III o IV,

derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o sal farmacéuticamente

aceptable o solvato del compuesto, que comprende lo siguiente:

35 1) el compuesto VIII se prepara por la reacción del compuesto V con el compuesto VII y la Base 1; el compuesto IX se prepara por la reacción del compuesto VI con el compuesto VII y la Base 1.

2) los isómeros cis- y trans- de los compuestos XIa y XIb se preparan por la reacción de los compuestos VIII con el compuesto X' y los isómeros cis- y trans- de los compuestos XIIa y XIIb se preparan por la reacción de los compuestos IX con el compuesto X';

3) el compuesto XVII se prepara por la reacción del compuesto XIV con el compuesto XVI y el catalizador 1, y el compuesto XVIII se prepara por la reacción del compuesto XV con el compuesto XVI y el catalizador 1;

4) el compuesto XIX se prepara por la reacción del compuesto XVII con el reactivo de halogenación, y el compuesto XX se prepara por la reacción del compuesto XVIII con el reactivo de halogenación;

Reactiv0 de hal0genación 5) el compuesto XXII se prepara por la reacción del compuesto XIX con el compuesto XXI y la Base 2, y el compuesto XXIII se prepara por la reacción del compuesto XX con el compuesto XXI y la Base 2;

los isómeros trans de los compuestos XIV, XV, XVII, XVIII, XIX y XX pueden prepararse como los métodos de preparación de los isómeros-cis, y los isómeros trans del compuesto XVII, VIII, IX (XX) , (XXII) y XXIII pueden obtenerse como por las vías mencionadas anteriormente; en donde, Y, A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R7, k, n y la definición de la línea discontinua son las mismas que para la reivindicación 1 o 2; X es halógeno.

6. Una combinación de medicinas del nuevo compuesto antibiótico y anticancerígeno de la fórmula general I, II, III o IV, derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, adyuvantes farmacéuticos o un portador farmacéutico opcional.

7. La combinación de medicinas de la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación de la combinación de medicinas puede ser un preparado de pomada, crema, gel, loción, supositorios, aceites, masa pilularum, tabletas, collocystis, preparación inyectable y agente humectante.

8. El compuesto de la Fórmula general I, II, III o IV, derivados, estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, o el solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4, para usar como antibiótico y medicina anticancerígena para tratar o prevenir la infección provocada por bacterias, inhibir el crecimiento de células de tumor cancerosas o enfermedades asociadas en un mamífero.

9. Los compuestos de la reivindicación 8 para usar, en donde dicha bacteria incluye blastomyces albicans, candida tropicalis, levadura panadera, cr y ptococcus neoformans, acrothesium floccosum, trichophyton gypseum, trichophyton rubrum, trichophyton tonsurans, microsporum gypseum, trichoderma, aspergillus niger, A. glaucus, penicillium commune, Fonsecaea-Pedrosoi misdiagnosed, cladosporium carrionii, phialophora compacta, phialophora verrucosa,

sporothrix schenckii, staphilococcus aureus, bacilo coli, eritro-mohoso, hongo de sitio de cavidad de bloque de cerda

grande y hongo fusarium, y otros, dichas células cancerígenas incluyen cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer

5 pancreático, cáncer esofágico B01092, condroma sarcomatosum, melanoma, enfermedad de Hodgkin, leucemia, cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer de tiroides, cáncer cutáneo y carcinoma de vejiga, etc.

10. Uso de dicho nuevo compuesto antibiótico y contra el cáncer de la fórmula general I, II, III o IV, derivados,

estereoisómeros, la mezcla racémica o no racémica de los estereoisómeros, la sal farmacéuticamente aceptable o el

10 solvato del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4, para preparar medicinas que pueden usarse para tratar o prevenir la infección causada por bacterias, para inhibir el crecimiento de células de tumor cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero.