Procedimiento de preparación de hidrocodona mediante el uso de un super ácido.

Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IV):

Fórmula III Fórmula IV**Fórmula**

en las que:

R1 y R2 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd está independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo;

R3 y R5 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo;

-OR6 es un substituyente en C5 ó C7 y R6 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, y acilo; y, el enlace de trazos entre los átomos de carbono C7 y C8 indica la presencia opcional de un enlace doble carbonocarbono; comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto del compuesto de Fórmula (III) con un súper ácido para formar un enlace entre el átomo de oxígeno del substituyente -OR4 y el átomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III) al súper ácido es desde 1:10 a 1:50, en el que el término "alquilo" se refiere a grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica, y el término "alquenilo" y "alquinilo" describe grupos que contienen hasta 20 átomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cíclica.

Procedimiento de preparaciïn de hidrocodona mediante el uso de un super ïcido Campo de la divulgaciïn La presente divulgaciïn se refiere de manera general a un procedimiento para la conversiïn de un compuesto tricï

clico, fusionado, a un compuesto tetracïclico, fusionado, que incluye un anillo de furano en ïl. Mïs particularmente, la presente divulgaciïn se refiere a un procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de hidrocodona, o un compuesto estructuralmente relacionado con el mismo, y en particular (+) -hidrocodona, sometiendo un compuesto de partida sinomenina estructuralmente correspondiente a una reacciïn de cierre de anillo de furano mediante el uso de un super ïcido.

Antecedentes de la divulgaciïn La (+) -hidrocodona es un opioide con utilidad como un compuesto farmacïutico dada sus propiedades analgïsicas. Ademïs, la (+) -hidrocodona es un compuesto intermedio clave en la sïntesis de otros opioides, y en particular (+) opioides no naturales, tal como (+) -morfina, que tiene efectos farmacolïgicos conocidos (por ejemplo, baja afinidad micro-molar para el sitio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el prosencïfalo de ratas, y potencial clïnico sugerido en el tratamiento del dolor neuropïtico) . (Vïase, por ejemplo, Neuroscience Letters, vol. 295, pïgs. 21-24, (2000) ) . La (+) -hidrocodona puede tener potencial terapïutico significativo si se usa sola, o si se usa en combinaciïn con otros fïrmacos para tratar dolor, inflamaciïn, cïncer, trastornos inmunes, y otras enfermedades.

La (+) -hidrocodona, tal como se ilustra mediante la estructura que figura a continuaciïn, tiene una estructura de nïcleo de anillo tetracïclico, fusionado, que incluye un anillo de furano.

Esta puede prepararse mediante procedimiento que incluye el someter la dihidrosinomenina o dihidrosinomeninona, ambas de las cuales, tal como se ilustra a continuaciïn, incluyen una estructura de nïcleo de anillo tricïclico, fusionado, a un cierre de anillo de furano o una reacciïn de formaciïn de anillo.

Dihidrosinomenina Dihidrosinomeninona Sin embargo, los procedimientos actuales para convertir la dihidrosinomenina a (+) -hidrocodona implican, tïpicamente, el uso de grandes excesos de ïcido polifosfïrico o una mezcla de ïcido metanosulfïnico y pentïxido de fïsforo, en tanto que los procedimientos actuales para convertir la dihidrosinomeninona a (+) -hidrocodona implican, tïpicamente, el uso de condiciones de reacciïn duras (por ejemplo, ebulliciïn de dihidrosinomeninona en ïcido sulfïrico al

50%) . (Vïase, Goto, K. y otros, Acta Phytochim. (Japan) , vol. 15, pïgs. 187-191, (1949) ; Lijuma, I. y otros, C. J. Org. Chem., vol. 43, (nï. 7) , pïgs. 1462-1463, (1978) ; y/o Whittall, J. y otros, Solicitud de Patente RU No. GB 2392670A) .

El Documento WO 2004/022564 A2 divulga un procedimiento para la producciïn de (+) -morfina, en particular un procedimiento para llevar a cabo una reacciïn de cierre de anillo de furano sobre dihidrosinomenina para proporcionar dihidrocodeinona usando un ïcido en la etapa de ciclaciïn.

El Documento WO 2009/078987 A1, el cual es la tïcnica anterior de acuerdo con el Artïculo 54 (3) de EPC, divulga un procedimiento y compuestos para la producciïn de (+) -opiïceos.

Iijima I. y otros, divulgan en el Journal of Organic Chemistr y , American Chemical Society, vol. 43, no. 7, pïgs. 14621463, (Januar y 1978) , el artïculo “Studies in the (+) -Morphinan Series. 4. A Markedly Improved Synthesis of (+) -Morphine”.

Marshal Glates y Marvin S. Shepard, divulgan en el Journal of the American Chemical Society, vol. 84, pïgs. 41254130, (1962) , el artïculo “The Closure of the Oxide Bridge in the Morphine Series”.

Los procedimientos actualmente usados para la sïntesis de (+) -hidrocodona no son deseables por un cierto nïmero de razones, Por ejemplo, uno o mïs de estos procedimientos pueden ser ineficaces debido a la necesidad de una gran cantidad de base para neutralizar la excesiva cantidad de ïcido usado en la reacciïn, y/o, debido a la gran cantidad de energïa necesaria para llevar a ebulliciïn la mezcla de reacciïn. Por ello, dichos procedimientos pueden ser difïciles y costosos de llevarlos a cabo a mayor escala.

A la vista de lo anterior, continïa existiendo una necesidad de un procedimiento mejorado para la preparaciïn de (+) -hidrocodona, asï como de otros compuestos estructuralmente relacionados con ella.

Sumario de la divulgaciïn En resumen, por ello, la presente divulgaciïn estï de manera general dirigida a un procedimiento para llevar a cabo una reacciïn de cierre de anillo de furano o de formaciïn de anillo de furano para transformar una estructura de anillo tricïclico, fusionado, en una estructura de anillo hetero-tetracïclico, fusionado.

Mïs particularmente, no obstante, la presente divulgaciïn estï dirigida a dicho procedimiento para la conversiïn de un compuesto de Fïrmula (III) en un compuesto de Fïrmula (IV) , que comprende la puesta en contacto del compuesto de Fïrmula (III) con un sïper ïcido tal como se muestra en el Esquema de Reacciïn 2, a continuaciïn:

Esquema de Reacciïn 2

Fïrmula III Fïrmula IV

en las que: R1 y R2 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, alcoxi (es decir, -ORb, en el que Rb es alquilo, tal como se define en otra parte en la presente invenciïn) , ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidroxi e hidrocarbilo; R3 y R5 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; R4 estï seleccionado entre el grupo que consiste en hidrïgeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo (es decir, RaOCO-, en donde Ra es alquilo tal como se define en otra parte de la presente invenciïn) ; y -OR6 es un substituyente en C5 ï C7 y R6 estï seleccionado entre hidrïgeno, alquilo, y acilo, y, ademïs en el que puede formarse opcionalmente un enlace doble carbono-carbono (indicado mediante el enlace de trazos en la presente invenciïn) . El procedimiento comprende la puesta en contacto del compuesto de Fïrmula (III) con un sïper ïcido para formar un enlace entre el oxïgeno del substituyente -OR4 y el ïtomo de carbono C5, de manera tal que se forma un anillo de furano, en el que la relaciïn molar del compuesto que tiene la estructura de la Fïrmula (III) al sïper ïcido es desde 1:10 a 1:50, en el que el tïrmino “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica, y el tïrmino “alquenilo” y “alquinilo” des

cribe grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo9 o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica.

Aïn mïs particularmente, y de acuerdo con el Esquema de Reacciïn 3A, mïs adelante, la presente divulgaciïn estï dirigida a un procedimiento para la preparaciïn de un compuesto de Fïrmula VI, y en una realizaciïn particularmente preferida (+) -hidrocodona. El procedimiento comprende la puesta en contacto de dihidrosinomenina, la cual tiene la estructura de la Fïrmula V, con un sïper ïcido, y preferiblemente una soluciïn que comprende un sïper ïcido seleccionado entre el grupo que consiste en CF3SO3H, HBF4, HPF6, FSO3H, HSbF6, FP (O) (OH) 2 y combinaciones de los mismos, para obtener el compuesto de Fïrmula VI:

Esquema de Reacciïn 3A

Fïrmula V Fïrmula VI

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como previamente se han definido, y en una realizaciïn particular son H, H, CH3, H y CH3, respectivamente, y ademïs en el que OR6 es un substituyente en la posiciïn C5 ï C7 y R6 es H o CH3. En el procedimiento, se forma un enlace entre el ïtomo de oxïgeno del substituyente -OR4 y el ïtomo de carbono C5, de manera tal que se forma un anillo de furano, en el que la relaciïn molar del compuesto que tiene la estructura de la Fïrmula (V) al sïper ïcido es desde 1:10 a 1:50, en el que el tïrmino “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica, y el tïrmino “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparaciïn de un compuesto que tiene una estructura de Fïrmula (IV) :

Fïrmula III Fïrmula IV

en las que:

R1 y R2 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd estï independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidroxi e hidrocarbilo;

R3 y R5 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 estï seleccionado entre el grupo que consiste en hidrïgeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo;

-OR6 es un substituyente en C5 ï C7 y R6 estï seleccionado entre hidrïgeno, alquilo, y acilo; y, el enlace de

trazos entre los ïtomos de carbono C7 y C8 indica la presencia opcional de un enlace doble carbonocarbono;

comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto del compuesto de Fïrmula (III) con un sïper ïcido para formar un enlace entre el ïtomo de oxïgeno del substituyente -OR4 y el ïtomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relaciïn molar del compuesto que tiene la estructura de la Fïrmula (III)

al sïper ïcido es desde 1:10 a 1:50, en el que el tïrmino “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica, y el tïrmino “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono-carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica.

2. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el sïper ïcido estï seleccionado entre el grupo que consiste en CF3SO3H (ïcido trifluorometanosulfïnico) , HBF4 (ïcido tetrafluorobïrico) , HPF6 (ïcido fluorofosfïrico) , FSO3H (ïcido fluorosulfïrico) , HSbF6 (ïcido fluoroantimïnico) , FP (O) (OH) 2 (ïcido fluorofosfïrico) y combinaciones de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, en el que el sïper ïcido y el compuesto de la Fïr30 mula (III) estïn en contacto en una mezcla de reacciïn que ademïs comprende un disolvente aprïtico.

4. El procedimiento de la reivindicaciïn 3, en el que el disolvente aprïtico estï seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, dicloroetano, tetrahidrofurano, ïter dietïlico, acetonitrilo, y combinaciones de los mismos.

5. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el sïper ïcido se forma in situ.

6. El procedimiento de la reivindicaciïn 5, en el que el sïper ïcido se forma in situ mediante la reacciïn de agua o metanol con un anhïdrido del sïper ïcido.

7. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el procedimiento comprende ademïs la puesta en contacto del compuesto de la Fïrmula (III) con un ïcido que no es un sïper ïcido.

8. El procedimiento de la reivindicaciïn 7, en el que el ïcido que no es un sïper ïcido estï seleccionado entre el 40 grupo que consiste en MeSO3H, CH3C6H4SO3H, H3PO4 y CF3CO2H, y combinaciones de los mismos.

9. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrïgeno y R3 y R5 son opcionalmente metilo;

o en el que R3 y R5 son hidrïgeno;

o en el que R3 es metilo y R5 es hidrïgeno;

o en el que R1 y R4 son hidrïgeno; R2 es bromo; y R3, R5 y R6 son metilo; 5 o en el que R1, R2 y R4 son hidrïgeno; R3 y R6 son metilo; y R5 es ciclopropilmetilo;

o en el que R1, R2, R4 y R5 son hidrïgeno y R3 y R6 son metilo;

o en el que R1, R2, R3, R4 y R6 son hidrïgeno; y R5 es metilo;

o en el que R1, R2 y R4 son hidrïgeno y R3, R5 y R6 son metilo.

10. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrïgeno y R3, R5 y R6 son metilo, y el com10 puesto de la Fïrmula (IV) es (+) -hidrocodona.

11. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fïrmula (III) y el sïper ïcido se agita durante entre 2 y horas, o entre 4 y 6 horas o en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fïrmula (III) y el sïper ïcido se mantiene a una temperatura de entre -20ïC y 100ïC, o entre 0ïC y 45ïC.

12. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que la mezcla resultante del compuesto de la Fïrmula III y el com15 puesto de la Fïrmula IV tienen las estructuras siguientes:

en la que R6 es H o CH3 o en el que el compuesto de la Fïrmula III y el compuesto de la Fïrmula IV tienen las estructuras siguientes:

en laque R6es H o CH3.

13. Un procedimiento de preparaciïn de un compuesto que tiene una estructura de la Fïrmula (VI) :

Fïrmula V Fïrmula VI

en las que:

R1 y R2 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, halïgeno, alcoxi, ciano, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido y NRcRd, en el que cada uno de Rc y Rd estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidroxi e hidrocarbilo;

R3 y R5 estïn independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrïgeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 estï seleccionado entre el grupo que consiste en hidrïgeno, acilo, trialquilsililo, alquilo terciario, metil arilo substituido, y alcoxi-carbonilo; y

-OR6 es un substituyente en C5 ï C7 y R6 estï seleccionado entre H o CH3;

comprendiendo el procedimiento la puesta en contacto de un compuesto que tiene la estructura de la Fïrmula (V) con un sïper ïcido para formar un enlace entre el ïtomo de oxïgeno del substituyente -OR4 y el 15 ïtomo de carbono C5 para formar un anillo furano, en el que la relaciïn molar del compuesto que tiene la estructura de la Fïrmula (V) al sïper ïcido es desde 1:10 a 1:50, en el que el tïrmino “alquilo” se refiere a grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica, y el tïrmino “alquenilo” y “alquinilo” describe grupos que contienen hasta 20 ïtomos de carbono en la cadena principal, y al menos un enlace doble (alquenilo) o enlace triple (alquinilo) carbono

carbono, cuya cadena puede ser recta o ramificada o cïclica.

14. El procedimiento de la reivindicaciïn 13, en el que R1, R2 y R4 son H, y R3 y R5 son CH3.