Preparación antitumoral de material particulado oral.

Una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos,

que comprende una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un efecto antitumoral, en donde la composición de material particulado está recubierta con un sacárido diferente de un derivado de celulosa.

Preparación antitumoral de material particulado oral

Campo de la invención La presente invención se refiere a una preparación antitumoral de material particulado oral, recubierta con una película de recubrimiento con una base de sacárido.

Antecedentes de la invención De acuerdo con el "Latest Cancer Statistics", publicado por el Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center, Japón, la tasa de incidencia de cáncer (año 2000) es de 11% para los hombres y 10% para las mujeres de hasta 64 años de edad, y 27% para los hombres y 17% para las mujeres de hasta 74 años de edad. Por otra parte, de acuerdo con las "Estadísticas Vitales", publicadas por el Departamento de Estadística e Información, Secretaría del Ministro, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social, el cáncer se ha clasificado en el primer lugar entre las causas de muerte en Japón desde el año 1981, y en el año 2004, el número de muertes fue de 320.315, y la tasa de mortalidad fue del 31, 1% del número total de muertes.

Los métodos para el tratamiento de cáncer que afecta a muchas personas incluyen como tales, por ejemplo, la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la radioterapia, la terapia génica, la inmunoterapia.

Entre estos, la quimioterapia se refiere a una terapia con fármacos que se lleva a cabo mediante el uso de agentes antitumorales, y los agentes antitumorales se formulan en, por ejemplo, inyectables, comprimidos, cápsulas, jarabes secos, gránulos.

Muchos de los métodos terapéuticos que hacen uso de inyectables implican administración lenta mediante goteo intravenoso, y los pacientes se ven obligados a ser controlados durante mucho tiempo. Por otra parte, las preparaciones orales tales como las cápsulas y comprimidos tienen la gran ventaja de que puesto que los pacientes pueden tomar medicamentos en lugares distintos del hospital, por ejemplo en el hogar o en el lugar de trabajo, la administración de las preparaciones no ocasiona mayores inconvenientes en sus vidas diarias. Por lo tanto, para aquellos pacientes que no son susceptibles de recibir tratamiento mediante la hospitalización a largo plazo después de la cirugía, las preparaciones orales se utilizan a menudo como un medio para la terapia adyuvante después de que los pacientes son dados de alta del hospital.

Sin embargo, en la práctica clínica, las personas de edad avanzada que tienen altas tasas de incidencia de cáncer, a menudo tienen dificultades para tragar los comprimidos o las cápsulas, como resultado del deterioro de la función de deglución. Por otra parte, algunos de los pacientes de cáncer no pueden ingerir físicamente comprimidos o cápsulas porque están ingiriendo nutrición a través de una fístula gástrica, una sonda de alimentación o similar. Por esa razón, la condición actual es tal que los farmacéuticos pulverizan los comprimidos o extraen el contenido de las cápsulas para administrar los productos en forma de preparaciones de material particulado.

En general, ya que muchos de los ingredientes activos que presentan efectos antitumorales tienen semejante alta actividad farmacológica que se clasifican como venenos mortales, el manejo de este tipo de ingredientes activos requiere máxima atención. Sin embargo, en las preparaciones antitumorales preparadas por medio de una operación de pulverización de comprimidos o de extracción del contenido de cápsulas, los fármacos contenidos en las preparaciones están en un estado expuesto, y por lo tanto, siempre hay un riesgo de exposición a los fármacos que tienen alta actividad farmacológica. Es muy probable que esta exposición afecte a los farmacéuticos, así como a los pacientes que toman los medicamentos o los auxiliares que ayudan a los pacientes a tomar los medicamentos.

Mientras tanto, hasta la fecha, las preparaciones, tales como polvos, jarabes secos, gránulos finos, y gránulos se han comercializado como preparaciones de material particulado. Sin embargo, como un ejemplo de tales preparaciones antitumorales de material particulado cuya superficie ha sido modificada para evitar la exposición del fármaco, solo se conocía hasta la fecha una preparación granular provista de un recubrimiento entérico (Documento de Patente 1) , y el propósito de recubrimiento en este caso fue principalmente para reducir los efectos secundarios adversos. Por lo tanto, no existe una preparación antitumoral de material particulado que esté provista de un recubrimiento principalmente con el fin de ingerir el medicamento de forma segura. Se contempla que esto podría ser debido a que carece de la consideración de los pacientes, auxiliares médicos y trabajadores de los servicios médicos que se ocupan de los agentes antitumorales que tienen alta actividad farmacológica.

[Documento de Patente 1] JP-A-04-36237

El documento EP-A-1 757 283 describe gránulos que comprenden tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en una razón molar de 1:0, 4:1 para su uso en el tratamiento del cáncer. Se diferencia de la materia objeto de la presente solicitud en que la composición no está recubierta.

Compendio de la invención Problemas a ser resueltos por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación antitumoral de material particulado oral, que permita la ingesta segura de los agentes antitumorales, cuya manipulación podría ser en muchos casos peligrosa debido a su alta actividad farmacológica, y tenga una estabilidad equivalente a la de cápsulas o comprimidos.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "permite la ingesta segura" significa que el fármaco no está expuesto, y no hay ninguna posibilidad de exposición al fármaco durante la producción y la ingesta de la preparación.

Medios para resolver los problemas Con el fin de abordar el problema descrito anteriormente, los autores de la presente invención intentaron producir una preparación antitumoral de material particulado susceptible de administración oral, utilizando una variedad de bases de recubrimiento de disolución rápida.

Como resultado, el riesgo de exposición a los fármacos se eliminó mediante el recubrimiento del fármaco, pero surgió el problema que se advertía un incremento en la cantidad total de sustancias relacionadas, incluyendo nuevas sustancias relacionadas, que no se había advertido en las formulaciones convencionales, y por lo tanto la estabilidad se reducía de manera significativa.

Por lo tanto, la obtención de una preparación de material particulado que tenga la superficie recubierta y que tenga una estabilidad equivalente a las formulaciones convencionales mediante el uso de las bases de recubrimiento que se disuelven rápidamente se ha considerado imposible. Sin embargo, los autores de la presente invención llevaron a cabo investigaciones de forma continua desde varios puntos de vista, y de este modo obtuvieron los siguientes resultados.

(a) Si se utilizan sacáridos para la base de recubrimiento en lugar de polímeros solubles en agua, se puede mantener una estabilidad equivalente a la de las formulaciones convencionales.

(b) Una película de recubrimiento de una preparación de material particulado obtenible de este modo es menos susceptible a la abrasión física, y por lo tanto no existe el riesgo de la exposición de los fármacos en el momento de la producción y de la ingestión de la preparación, a la vez que la preparación se puede tomar de forma segura. Además, puesto que la película de recubrimiento se disuelve rápidamente, la biodisponibilidad de la preparación no disminuye.

La presente invención se llevó a cabo sobre la base de los descubrimientos anteriores.

Específicamente, la presente invención proporciona una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos en la que una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un efecto antitumoral está recubierta con un sacárido diferente de un derivado de celulosa.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "preparación de material particulado" se refiere a una preparación obtenida mediante la producción de un producto farmacéutico en forma de polvo o gránulos. La distribución del tamaño de partícula de estos productos farmacéuticos producidos en forma de polvo o gránulos sirve como base para la clasificación en preparación en polvo, preparación de grano fino, preparación granulada, y similares.

Efectos de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los siguientes efectos superiores.

(a) Si se utilizan sacáridos para la base de recubrimiento en lugar de polímeros solubles en agua, se puede mantener una... [Seguir leyendo]

1. Una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos, que comprende una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un efecto antitumoral, en donde la composición de material particulado está recubierta con un sacárido diferente de un derivado de celulosa.

2. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el

sacárido es un monosacárido o un oligosacárido. 10

3. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el sacárido es un alcohol de azúcar o un disacárido.

4. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 3, en donde el sacárido es manitol o sacarosa.

5. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una forma de dosificación de una preparación granular.

6. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente antitumoral contiene tegafur.

7. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde el

agente antitumoral contiene (A) tegafur, (b) gimeracilo, y (c) oteracilo potásico. 25

8. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende (a) tegafur, (b) gimeracilo, y (c) oteracilo potásico a una razón molar de 1:0, 4:1.

9. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende 0, 5% a 15% en masa de tegafur en la preparación de material particulado recubierto con una película de recubrimiento.

10. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o de gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende 5% a 10% en masa de tegafur en la preparación de material particulado 35 recubierto con una película de recubrimiento.