Pirroles sustituidos y métodos de uso.

Un compuesto de Fórmula (I):**Förmula**

R1 es fenilo o heteroarilo donde dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo,

CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S(O)pR7, -NR8C(O)R7, -NR8C(O)OR7, -NR8C(O)NR7R8, - NR8SO2R7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8 y R9; R2 es H, cloro, flúor o CN;

R3A y R3B son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S(O)pR7, ,-NR8C(O)R7, -NR8C(O)OR7, -NR8C(O)NR7R8, - NR8SO2R7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8 y R9;

R3A y R3B se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S(O)pR7, -NR8C(O)R7, -NR8C(O)OR7, -NR8C(O)NR7R8, - NR8SO2R7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8 y R9.

X es O o N(R6);

R6 es H, CN o alquilo C1-C2 donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, O(alquilo C1-C2), flúor y ciclopropilo;

R4 es H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o (CH2)0-1-heterociclilo de 4-5 miembros, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, O(alquilo C1-C2), flúor y cicloalquilo C3-C5, y dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

R5 es H, cloro, flúor o CN;

cada p es independientemente 0, 1 o 2;

cada aparición de R7 y R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R10.

Pirróles sustituidos y métodos de uso

La invención se refiere a compuestos de pirrol sustituidos que son útiles como inhibidores de quinasas, más específicamente útiles como inhibidores de quinasa de control 1 (chk1), por lo tanto útiles como agentes terapéuticos contra el cáncer. La invención también se refiere a composiciones, más específicamente, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y sus usos médicos para tratar varias formas de cáncer y trastornos hiperproliferativos.

Las células individuales se replican haciendo una copia exacta de sus cromosomas, y después segregándolos en células separadas. Este ciclo de replicación de ADN, separación de cromosomas y división se regula por mecanismos dentro de la célula que mantienen el orden de las etapas y aseguran que cada etapa se lleve a cabo de forma precisa. Los puntos de control del ciclo celular están involucrados en esos procesos (Hartwell et al., Science, 3 de Nov. de 1989, 246(493):629-34) en donde las células pueden detenerse para asegurar que los mecanismos de reparación de ADN tienen tiempo para actuar antes de continuar a lo largo del ciclo celular hasta la mitosis. Hay dos de estos puntos de control en el ciclo celular, el punto de control G1/S que está regulado por p53 y el punto de control G2/M que está controlado por la serina/treonina quinasa, quinasa de control 1 (chk1).

Chk1 y Chk2 no están relacionadas estructuralmente aunque las serina/treonina quinasas funcionalmente solapantes se activan en respuesta a estímulos genotóxicos (revisado en Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, vol. 2, págs. 877-886). Chk1 y Chk2 retransmiten las señales de punto de control de la ATM y ATR, que las fosforila y activa. Chk2 es una proteína estable expresada a lo largo del ciclo celular, activada principalmente por ATM en respuesta a rupturas de ADN bicatenario (DSB). Por el contrario, la expresión de la proteína Chk1 está principalmente restringida a las fases S y G2. En respuesta a daño en el ADN, Chk1 se fosforila y activa por ATM/ATR, lo que da como resultado la detención del ciclo celular en las fases S y G2/M para permitir la reparación del daño en el ADN (revisado en Cáncer Cell, Bartek y Lukas, Volumen 3, 5a edición, mayo de 23, páginas 421 -429. Se ha demostrado que la inhibición de Chk1 anula la detención del ciclo celular, lo que conduce a una muerte potenciada de células tumorales después del daño en el ADN por varios agentes quimioterapéuticos. Las células que carecen de puntos de control de G1 son particularmente dependientes de los puntos de control de S y G2/M y se espera por lo tanto que sean más sensibles a tratamiento quimioterapéutico en presencia de un inhibidor de chk1, mientras que se puede predecir que las células normales con puntos de control de G1 funcionales sufran menor muerte celular.

La invención se refiere generalmente a pirróles sustituidos de Fórmula (I) (y/o solvatos, hidratos, y/o sales de los mismos) con actividad inhibidora de quinasas, más específicamente con actividad inhibidora de chk1. Los compuestos de la presente invención son también útiles como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), quinasa KDR, y tirosina quinasa similar a FMS (FLT3). Por consiguiente, los compuestos de la invención y composiciones de las mismas son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tal como el cáncer.

co

R1 es fenilo o heteroarilo donde dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R7, -C()NR7R8, -S()2NR7R8, y R9; R2 es H, cloro, flúor, o CN;

r3a y p3B SQn ¡nc|epenc|¡entemente ^ alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R , -OR7, -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NRáC()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R7, -C()NR7R8, -S()2NR7R8, y R9;

r3a y r3B se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 4-1 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7 -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -C()R, -C()NR7R8, -S()2NR7R8, y R9;

X es O o N(R6);

R6 es H, CN, o alquilo CrC2 donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos

seleccionados entre OH, (alquilo C1-C2), flúor, y ciclopropilo;

R4 es H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, o (CH2)-i-heterociclilo de 4-5 miembros, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, (alquilo C1-C2), flúor y cicloalquilo C3-C5, y dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH;

R5 es H, cloro, flúor, o CN;

cada p es independientemente , 1 o 2;

cada aparición de R7 y R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R1;

r3A y r3B se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R1;

R9 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R1-

cara R1U es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR11, -C()NR11R12,

- NR12S2R11, -OC()R11,

-NR12C()R11,

-NR12C()OR11

-NR12C()NR11R12_

-NR11R12.

-OR

-OC()NR11R12

-S()pR ,

-S()2NR11R12, o R13;

cada aparición de R11 y R12 se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R14; R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R14;

R13 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R14;

" " -NR1SR16, -OR15,

-C()NR15R16,

cara R14g es independientemente halo, CN, CF3, ^-OCF3, ;NC>2, -C()OR

-nr16c()r15

-NR16C()R15

-NR16C()NR15R16

-C()NR15R16 NRí6S2R15, -OC()R1,

-S()pR ,

-S()2NR15R16, o Recada aparición de R15 y R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -(alquilo CrCe), -S(alquilo Ci-C6), -NH2, -NH(alquilo CrC6), -N(alquilo Ci-C6)2, -S2(alquilo CrC6), -C2H, -C2(alquilo CrC6), -C()NH2, -C()NH(alquilo Ci-C6), -C()N(alquilo CrC6)2, -N(alquilo CrC6)C()(alquilo CrC6), -NHC()(alquilo CrC6), -NHS2(alquiio C1-C6), -N(alquilo CrC6)S2(alquilo C1-C6), -S2NH2, -S2NH(alquilo CrCe), -S2N(alquilo CrC6), -OC()NH2, -OC()NH(alquilo Ci-C6), -OC()N(alquilo CrC6)2, -NHC()NH(alquilo CrC6), -NHC()N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C()NH(alquilo CrC6), -N(alquilo CrC6)C()N(alquilo Ci-C6)2, -NHC()NH(alquilo Ci-Cs), -NHC()N(alquilo Ci-C6)2, -NHC()(alquilo CrCe), y -N(alquilo CrC6)C()(alquilo

R15 y R16 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene

-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -N2, -alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -Ojalquilo CrCe), -S(alquilo CrC6), -NH2, -NH(alquilo CrC6), -N(alquilo Ci-C6)2, -S2(alquilo CrC6), -C2H, -C2(alquilo CrCe), -C()NH2, -C()NH(alquilo CrC6), -C()N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C()(alquilo CrC6), -NHC()(alquilo CrC6), -NHS2(alqu¡lo CrC6), -N(alquilo CrC6)S2(alquilo CrC6), -S2NH2, -S2NH(alquilo CrC6), -S2N(alquilo CrC6), -OC()NH2, -OC()NH(alquilo CrC6), -OC()N(alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I):

(I)

R1 es fenilo o heteroarilo donde dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R , -C()NR7R8, -S()2NR7R8 y R9; R2 es H, cloro, flúor o CN;

r3A y r3B son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R , -OR7, -S()pR7, ,-NR8C()R7, -NR8C()R7, -NRáC()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R7, -C()NR7R8, -S()2NR7R8 y R9;

r3A y r3B se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo monocíclico o bicíclico de

4- 1 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R , -C()NR7R8, -S()2NR7R8 y R9.

X es O o N(R6);

R6 es H, CN o alquilo CrC2 donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, (alquilo C1-C2), flúor y ciclopropilo;

R4 es H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o (CH2)-i-heterociclilo de 4-5 miembros, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, (alquilo C1-C2), flúor y cicloalquilo C3-C5, y dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

R5 es H, cloro, flúor o CN;

cada p es independientemente , 1 o 2;

cada aparición de R7 y R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos

R1;

R7 y R8 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R1;

R9 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R1; cada R1 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR11, -C()NR11R12, -NR11R12, -OR11, -S()pR11, -NR12CÍO)R11, -NR12C()OR11, -NR12C()NR11R12, - NR12S2R11, -OC()R11, -OC()NR11R12, -S()2NR11R12o R1ií;

cada aparición de R11 y R12 se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R14; R11 y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de

5- 6 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R14;

R13 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R14; cara R14 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR15, -C()NR15R16 -NR15R16, -OR15, -S()pR15, -NR16C()R15, -NR16C()R15, -NR16C()NR15R16, -NRi6S2R15, -OC()R1 , -C()NR15R16, -S()2NR15R16 o r1.

cada aparición de R15 y R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -N2, -alquilo Ci-Ce, -OH, oxo, -SH, -Ojalquilo C1-C6), -S(alquilo Ci-Ce), -NH2, -NH(alquilo Ci-Ce), -N(alquilo CrC6)2, -S2(alquilo Ci-Ce), -C2H, -C2(alquilo Ci-Ce), -C()NH2, -C()NH(aiquilo CrCe), -C()N(alquilo CrC6)2, -N(alquilo Ci-Ce)C()(alquilo CrC6), -NHC()(alquilo CrC6), -NHS2(alquilo C1-C6), -N(alquilo CrC6)S2(alquilo CrCe), -S2NH2, -S2NH(alquilo C1-C6), -S2N(alquiio Ci-C6)2, -OC()NH2, -OC()NH(alquilo CrC6), -OC()N(alquilo CrC6 )2, -NHC()NH(alquilo CrC6), -NHC()N(aiquilo C1-Cs)2, -N(alquilo Ci-C6)C()NH(alquilo CrC6), -N(alquilo CrC6)C()N(alquilo Ci-Ce)2,

-NHC()NH(alquilo Ci-C6), -NHC()N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC()(alquilo Ci-C6) y -N(alquilo CrC6)C()(alquilo CrC6);

R7 8 9 1 11 12 * * 15 y R16 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un anillo de 5-6 miembros que tiene -2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -Ojalquilo Ci-Ce), -S(alquilo Ci-Ce), -NH2, -NH(alquilo C-i-Ce), -Njalquilo CrC6)2, -S2(alquilo CrCe), -CO2H, -C2(alquilo Ci-Ce), -C()NH2, -C()NH(alquilo CrC6), -C()N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C()(alquiio CrC6), -NHC()(alquilo Ci-C6), -NHS2(alquiio CrC6), -N(alquilo Ci-C6)S2(alquilo Ci-C6), -S2NH2, -S2NH(alquiio Ci-C6), -S2N(alquiio Ci-C6)2, -OC()NH2, -OC()NH(alquilo CrC6), -OC()N(alquilo CrC6)2, -NHC()NH(alquilo CrC6), -NHC()N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C()NH(alquilo Ci-C6), -N(alquilo CrC6)C()N(alqu¡lo CrC6)2, -NHC()NH(alquilo CrC6), -NHC()N(alquilo CrC6)2, -NHC()(alquilo Ci-C6) y -N(alquilo CrC6)C()(alquilo CrCe); y

R17 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -N2, -alquilo Ci-Ce, -OH, oxo, -SH, -Ojalquilo Ci-C6), -Sjalquilo Ci-C6), -NH2, -NHjalquilo CrC6), -Njalquilo CrC6)2, -S2(alquilo Ci-C6), -C2H, -C2(alquilo CrC6), -C()NH2, -C()NH(alquilo CrC6), -C()N(alquilo Ci-C6)2, -Njalquilo CrC6)C()(alquilo CrC6), -NHC()(alquilo Ci-C6), -NHS2(alquilo CrC6), -Njalquilo Ci-C6)S2(alquilo CrC6), -S2NH2, -S2NH(alquiio CrC6), -S2N(alquiio Ci-C6)2, -OC()NH2, -OC()NH(alquilo Ci-Ce), -OC()N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC()NH(alquilo CrCe), -NHC()N(alquilo Ci-C6)2, -Njalquilo Ci-C6)C()NH(alquiio CrC6), -Njalquilo Ci-C6)C()N(alquiio Ci-C6)2, -NHC()NH(alquilo CrC6), -NHC()N(alquilo Ci-Ce)2, -NHC()(alquilo CrCe) y -Njalquilo Ci-C6)C()(alquilo CrC6); o una sal y/o un solvato y/o un hidrato de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo CN, CF3, -OCF3, -NO2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7, ,-S()pR7, -NR8C()R7, -NRéC()OR7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R7, -C()NR7R8, -S()2NR7R8 y R9.

3. El compuesto de la reivindicación 2 donde R1 es fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, CN y CF3.

4. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, donde R2 es H.

5. El compuesto de la reivindicación 4 , donde R3A es H.

6. El compuesto de la reivindicación 5 , donde R3B es H, cicloalquilo o heterociclilo, donde dichos cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -N2, -C()OR7, -C()NR7R8, -NR7R8, -OR7, -S()pR7, -NR8C()R7, -NR8C()R7, -NR8C()NR7R8, - NR8S2R7, -OC()R7, -OC()NR7R8, -S()2NR7R8 y R9.

7. El compuesto de la reivindicación 6 donde R3B es heterociclilo saturado monocíclico de 4-7 miembros o bicíclico de 8-1 miembros.

8. El compuesto de la reivindicación 7 , donde R3B es piperidinilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8 donde X es O.

1. El compuesto de la reivindicación 9 , donde R4 es H, CH3, CH2CH3, n-propilo, i-propilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, ciclopropilo, CHs-ciclopropilo, CH2CH2F, CH2CHF2 o CH2CF3.

11. El compuesto de la reivindicación 1 , donde R5 es H.

12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1-(3-fluorofenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico

(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -(4-trifluorometilfenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA

(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -(4-cianofenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA

(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -((3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -((3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4-ureido-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -((3-fluorofenil)-4-(3-metil-ureido)-1 H-pirrol-3-carboxílico;

(S)-piperidin-3-ilamida del ácido 4-((3-etil-ureido)-1 -(3-fluorofenil) 1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1 -((3-fluorofenil)-4-(3-isopropil-ureido)-1 H-pirrol-3-carboxílico - TFA; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 4-((3-ciclopropilmetil-ureido)-1 -(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; o (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 1-((3-fluorofenil)-4-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-1 H-pirrol-3-carboxílico.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que además comprende un segundo agente quimioterapéutico.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, donde dicho segundo agente quimioterapéutico es un agente que daña al ADN.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 para su uso en terapia.

17. Un compuesto para su uso en un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

18. El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 17, donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del cáncer.

19. El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 18, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, tumores cerebrales malignos, sarcomas, melanoma, linfoma, mielomas y leucemia.

2. El compuesto para su uso en un método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde un segundo agente quimioterapéutico se administra a dicho mamífero de manera secuencial o consecutiva con el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12.

21. El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 2, donde dicho segundo agente quimioterapéutico es un agente que daña al ADN.

22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de crecimiento celular anormal o un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

23. El uso de la reivindicación 22, donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de cáncer.

24. El uso de la reivindicación 23, donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, tumores cerebrales malignos, sarcomas, melanoma, linfoma, mielomas y leucemia.

25. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 22-24, donde un segundo agente quimioterapéutico se administra a dicho mamífero de manera secuencial o consecutiva con el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

26. El uso de la reivindicación 25, donde dicho segundo agente quimioterapéutico es un agente que daña al ADN.