Opciones de tratamiento para la enfermedad de Fabry.

Desoxigalactonojirimicina para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry,

caracterizado por que la 1- desoxigalactonojirimicina se administra a un paciente con la enfermedad de Fabry en una cantidad de 150 mg una vez cada dos días.

Opciones de tratamiento para la enfermedad de Fabr y

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona opciones de tratamiento con una chaperona farmacológica específica para pacientes con enfermedad de Fabr y .

ANTECEDENTES

La enfermedad de Fabr y es un trastorno del almacenamiento lisosómico de glucoesfingolípidos (GSL) que resulta de una deficiencia heredada relacionada con el cromosoma X de !-galactosidasa A (!-GAL) lisosómica, una enzima responsable de la hidrólisis de restos !-galactosílicos terminales de glucoesfingolípidos (Brady et al. N Engl J Med. 1967; 276: 1163-7) . Una deficiencia en la actividad enzimática da como resultado una deposición progresiva de glucoesfingolípidos neutros, predominantemente globotriaosilceramida (trihexósido de ceramida, CTH, GL-3) , en la célula de pacientes con Fabr y . Los síntomas pueden ser graves y debilitantes, incluyendo insuficiencia renal y mayor riesgo de ataque cardíaco y apoplejía. Algunas de las mutaciones provocan cambios en la secuencia de aminoácidos de !-GAL que pueden dar como resultado la producción de !-GAL con estabilidad reducida que no se pliega en su conformación tridimensional correcta. Aunque !-GAL producida en células de pacientes retiene a menudo el potencial para cierto nivel de actividad biológica, los mecanismos de control de calidad de las células reconocen y retienen !-GAL no plegada en el retículo endoplásmico, o ER, hasta que finalmente se mueve a otra parte de la célula para degradación y eliminación. Consecuentemente, se mueve poca o ninguna !-GAL al lisosoma, donde normalmente hidroliza GL-3. Esto conduce a la acumulación de GL-3 en las células, lo que se cree que es la causa de los síntomas de la enfermedad de Fabr y . Además, la acumulación de la enzima !-GAL no plegada en el ER puede conducir a estrés en las células y a respuestas de tipo inflamatorio, lo que puede contribuir a la disfunción celular y a la enfermedad.

La enfermedad de Fabr y se clasifica por manifestaciones clínicas en tres grupos: una forma clásica con vasculopatía generalizada, una forma variante atípica con manifestaciones clínicas limitadas al tejido cardíaco, y enfermedad de comienzo tardío, que incluye portadoras femeninas con formas leves a graves de la enfermedad.

La frecuencia de la forma clásica de la enfermedad se estima que es alrededor de 1:40.000 a 1:60.000 en hombres, y se da por todo el mundo en diferentes grupos étnicos. Los hombres afectados clásicamente tienen pocos o ningún nivel de !-GAL detectable, y son los afectados más gravemente. Las manifestaciones clínicas incluyen angioqueratoma (manchas rojizas-violetas sobresalientes pequeñas en la piel) , acroparestesias (quemadura en las manos y en los pies) , hipohidrosis (capacidad reducida para sudar) , y opacidades córneas y lenticulares características (The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8ª Edición 2001, Scriver et al., ed., p. 37333774, McGraw-Hill, Nueva York) . El almacenamiento de lípidos puede conducir a una circulación arterial alterada y a un mayor riesgo de ataque cardíaco o apoplejía. El corazón se puede agrandar también, y los riñones se ven implicados progresivamente. Otros síntomas incluyen fiebre y dificultades gastrointestinales, particularmente después de comer. La expectativa de vida de los hombres afectados se reduce, y la muerte se produce habitualmente en la cuarta o quinta década como resultado de enfermedad vascular del corazón, cerebro, y/o riñones.

Los individuos con la enfermedad de Fabr y de comienzo tardío pueden ser hombres o mujeres. La enfermedad de Fabr y de comienzo tardío se presenta como la forma variante atípica, y cada vez más pruebas indican que puede haber un número significativo de “variantes atípicas” que no tienen explicación en el mundo. Las mujeres, que heredan un cromosoma X que contiene una mutación de !-GAL, pueden mostrar síntomas más tarde en la vida, aumentando significativamente la prevalencia de esta enfermedad. Estos pacientes experimentan típicamente primero síntomas de la enfermedad en la etapa adulta, y a menudo tienen síntomas de la enfermedad enfocados en un solo órgano. Por ejemplo, muchos hombres y mujeres con enfermedad de Fabr y de comienzo tardío tienen un agrandamiento del ventrículo izquierdo del corazón. La enfermedad de Fabr y de comienzo tardío también se puede presentar en forma de apoplejías de causa desconocida. A medida que los pacientes avanzan en edad, progresan las complicaciones cardíacas de la enfermedad, y pueden conducir a la muerte.

Por el contrario, los pacientes con la “variante cardíaca” más leve de la enfermedad de Fabr y tienen normalmente 515% de actividad de !-GAL normal, y presentan hipertrofia ventricular izquierda o una cardiomiopatía. Estos pacientes con variante cardíaca permanecen esencialmente asintomáticos cuando sus contrapartes clásicamente afectadas se ven gravemente comprometidas. Las variantes cardíacas se encontraron en 11% de los pacientes masculinos adultos con cardiomiopatía hipertrófica ventricular izquierda sin explicación, sugiriendo que la enfermedad de Fabr y puede ser más frecuente que lo previamente estimado (Nakao et al., N. Engl. J. Med. 1995; 333; 288-293) .

El gen de !-GAL se ha cartografiado para Xq22 (Bishop et al., Am. J. Hum. Genet. 1985; 37: A144) , y se han dado a conocer el ADNc de longitud completa y las secuencias genómicas de 12 kb completas que codifican !-GAL (Calhoun et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1985; 82: 7364-7368; Bishop et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83:

4859-4863; Tsuji et al., Eur. J. Biochem. 1987; 165: 275-280; Y Kornreich et al., Nucleic Acids Res. 1989; 17: 33013302) . Hay una marcada heterogeneidad genética de las mutaciones que provocan la enfermedad de Fabr y (The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8ª Edición 2001, Scriver et al., ed., p. 3733-3774, McGraw-Hill, Nueva York; Eng et al., Am. J. Hum. Genet. 1993; 53: 1186-1197; Eng et al., Mol. Med. 1997; 3: 174-182; y Davies et al., Eur. J. Hum. Gene. 1996; 4: 219-224) . Hasta la fecha, se han dado a conocer una variedad de mutaciones de pérdida de sentido, sin sentido, y de ayuste, además de pequeñas supresiones e inserciones, y reordenamientos génicos más grandes, aunque la mayoría de las mutaciones son mutaciones con falta de sentido.

La enfermedad de Fabr y es heterogénea, y a menudo es difícil de correlacionar genotipo con fenotipo. Las personas con el mismo genotipo muestran a menudo diferentes síntomas clínicos y patología de la enfermedad. Sin embargo, parece que hay una correlación entre la actividad enzimática residual y la gravedad de la enfermedad, dando la menor actividad de !-GAL como resultado la mayor gravedad de la enfermedad. Aunque la inmensa mayoría de mutaciones de !-GAL son mutaciones de pérdida de sentido, estando la mayoría fuera del sitio catalítico, es difícil predecir qué mutaciones dan como resultado una enzima inestable que se podría “rescatar” por una chaperona farmacológica específica (SPC) que estabiliza la enzima, y cuáles no se podrían estabilizar usando una SPC.

Diagnóstico de la enfermedad de Fabr y

Debido a que la enfermedad de Fabr y es rara, implica múltiples órganos, tiene un intervalo de comienzo de muchas edades, y es heterogénea, el diagnóstico apropiado es un reto. El conocimiento es escaso entre los profesionales sanitarios, y a menudo son frecuentes los diagnósticos erróneos. Algunos ejemplos de diagnósticos seriamente considerados en pacientes a los que se les diagnosticó eventualmente con la enfermedad de Fabr y incluyen: prolapso de la válvula mitral, glomerulonefritis, proteinuria idiopática, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Whipple, abdomen agudo, colitis ulcerosa, porfirias intermitentes agudas, y neoplasias ocultas. De este modo, incluso para hombres afectados de forma clásica, el diagnóstico tarda típicamente de alrededor de 5-7 años o incluso más. Esto es un problema debido a que cuanto más tiempo tiene la persona la enfermedad de Fabr y , más probable es que se produzca mayor daño en los órganos y tejidos afectados, y más grave se hace el estado de la persona. El diagnóstico de la enfermedad de Fabr y se conforma muy a menudo en base a la actividad reducida de !-GAL en leucocitos plasmáticos o periféricos (WBCs) una vez que el paciente está sintomático, acoplado con análisis mutacional. En las mujeres, el diagnóstico es incluso más desafiante, puesto que la identificación enzimática de mujeres portadoras es menos fiable debido a la inactivación del cromosoma X al azar en algunas células de las portadoras. Por ejemplo, algunos portadores estrictos (hijas de hombres afectados clásicamente)... [Seguir leyendo]

1. 1-Desoxigalactonojirimicina para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabr y , caracterizado por que la 1desoxigalactonojirimicina se administra a un paciente con la enfermedad de Fabr y en una cantidad de 150 mg una vez cada dos días.

2. 1-Desoxigalactonojirimicina para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabr y según la reivindicación 1, caracterizado por que se evalúa la actividad de !-galactosidasa A en glóbulos blancos derivados del paciente antes del tratamiento y después de alrededor de 10 días a 2 semanas de tratamiento, en el que un incremento en la actividad de !-galactosidasa A indica que el paciente responde al tratamiento con 1-desoxigalactonojirimicina.