Métodos para acoplar péptidos direccionadores a enzimas lisosomales recombinantes para optimizar los tratamientos de las enfermedades por depósito lisosomal.

Un método para preparar un péptido direccionador conjugado con una enzima lisosomal recombinante,

método que comprende lo siguiente:

(a)

i. modificar el término amino (N) y uno o más residuos de lisina en una enzima lisosomal recombinante humana, usando un primer agente entrecruzador para generar una enzima lisosomal recombinante humana modificada por un primer agente entrecruzador;

ii. modificar el primer aminoácido de un enlazador corto en el término amino (N) en un péptido de la variante IGF-2, usando un segundo agente entrecruzador para generar un péptido de la variante IGF-2 modificado por el segundo agente entrecruzador y

iii. conjugar la enzima lisosomal recombinante humana modificada con el primer agente entrecruzador con el péptido de la variante IGF-2 que contiene un enlazador corto modificado por el segundo agente entrecruzador o

(b) conjugar un agente entrecruzador heterobifuncional con un péptido de la variante IGF-2; y conjugar el péptido de la variante IGF-2 modificado por un agente entrecruzador heterobifuncional con una enzima lisosomal recombinante humana, por reacción con el término N y uno o más residuos de lisina en la enzima lisosomal recombinante humana o

(c) conjugar un agente entrecruzador heterobifuncional con una enzima lisosomal recombinante humana por reacción con el término N y uno o más residuos de lisina en la enzima lisosomal recombinante humana; y conjugar la enzima lisosomal recombinante humana modificada por el agente entrecruzador heterobifuncional con un péptido de la variante IGF-2;

donde la enzima lisosomal recombinante humana se selecciona entre α-glucosidasa recombinante humana (rhGAA), δ-galactosidasa A (GLA) recombinante humana, ß-glucuronidasa ácida (GUS) recombinante humana, δ-iduronidasa A (IduA) recombinante humana, isuronidato 2-sulfatasa (I2S) recombinante humana, ß-hexosaminidasa A (HexA) recombinante humana, ß-hexosaminidasa B (HexB) recombinante humana, δ-manosidasa A recombinante humana, ß-glucocerebrosidasa (GlcCerase) recombinante humana, lipasa ácida recombinante humana (LPA) o cualquiera de sus combinaciones y

donde el primer agente entrecruzador se selecciona entre N- succinimidil-6-hidrazinonicotinato acetona (S-Hynic), sulfo-succinimidil-6-hidrazonicotinato acetona (sulfo-S-HyNic), C6-succinimidil-6-hidrazino-nicotinamida (C6-SHynic), clorhidrato de succinimidil-4-hidrazidotereftalato (SHTH) clorhidrato de succinimidil-4-hidrazino nicotinato (SHNH) o N-hidroxisuccinimida-éster-(PEG)n-hidrazida, donde n está representado por 3-24 unidades de PEG; y el segundo agente entrecruzador se selecciona entre PEG4-pentafluorobencen-4-formilbenzoato (PEG4-PFB), succinimidil-4-formilbenzoato (SFB) y C6-succinimidil-4-formilbenzoato (C6-SFB) o

el primer agente entrecruzador se selecciona entre N-hidroxisuccinimida éster fosfina (NHS-fosfina), sulfo-Nhidroxisuccinimida éster-fosfina (sulfo-NHS-fosfina), N- hidroxisuccinimida éster-tetraoxapentadecan-acetileno (NHS35 PEG4-acetileno) o N- hidroxisuccinimida éster-(PEG)n acetileno, donde n representa 3-24 unidades de PEG, entrecruzadores heterobifuncionales escindibles, tales como NHS-PEG3-S-S-acetileno o entrecruzadores heterobifuncionales que contienen ciclooctinas, tales como difluorociclooctina (DIFO) y dibenzociclooctina (DIBO); y el segundo agente entrecruzador se selecciona entre N-hidroxisuccinimida éster-PEG4-azida (HS-PEG4-azida), Nhidroxisucciniminda

éster azida (NHS-azida), N-hidroxisuccinimida éster-(PEG)n azida, donde n representa 3-24 unidades de PEG, o NHS-PEG3-S-S-azida o

el agente entrecruzador heterobifuncional se selecciona entre m-maleimidobenciol-N-hidroxisuccinimida éster (MBS), sulfo-m-maleimidobenciol-N-hidroxisuccinimida éster (sulfo-MBS) y sulfosuccinimidil-4-(Nmaleimidometil) ciclohexan-1-carboxilato (SMCC); y

donde el péptido de la variante IGF-2 comprende uno o más de las siguientes modificaciones con respecto a la secuencia IGF-2 nativa humana:

sustitución de leucina por tirosina en la posición 27;

sustitución de leucina por valina en la posición 43;

sustitución de arginina por lisina en la posición 65;

y/o el péptido de la variante IGF-2 comprende una etiqueta de afinidad y/o una región de extensión enlazadora de al menos 5 aminoácidos que preceden al IGF-2. sustitución de arginina por ácido glutámico en la posición 6;

eliminación de aminoácidos 1-4 y 6;

eliminación de aminoácidos 1-4, 6 y 7;

eliminación de aminoácidos 1-4 y 6 y sustitución de lisina por treonina en la posición 7;

eliminación de aminoácidos 1-4 y sustitución de glicina por ácido glutámico en la posición 6 y

sustitución de lisina por treonina en la posición 7;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/039705.

Solicitante: AMICUS THERAPEUTICS, INC.

Inventor/es: DO,HUNG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre compuestos glicosílicos (3.2), p. ej. celulosas, lactasas.
  • C07K14/65 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de crecimiento de tipo insulina (Somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
  • C08F4/52 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › C08F 4/00 Catalizadores de polimerización. › seleccionados de entre boro, aluminio, galio, indio, talio o de las tierras raras (C08F 4/14 tiene prioridad).
  • C12N9/16 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.; Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre los enlaces éster (3.1).
  • C12N9/24 C12N 9/00 […] › actúan sobre compuestos glicosílicos (3.2).
  • C12N9/96 C12N 9/00 […] › Estabilización de una enzima por formación de un aducto o de una composición; Formación de conjugaciones de enzimas.

PDF original: ES-2660185_T3.pdf

 

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