Nuevos derivados 3,3-dimetil-tetrahidroquinolina.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno,

halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, R2 es hidrógeno, halógeno o carboxilo,

R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, carboxialquilamino(alquil)carbonilo, alquil(hidroxi)pirrolidinilcarbonilo o carboxilpirrolidinilcarbonilo,

R4 es hidrógeno, carboxilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, R5 es piridinilo, piridinilo sustituido, morfolinilpiridinilo, fenilo o fenilo sustituido, en la que piridinilo sustituido y fenilo sustituido son piridinilo y fenilo sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsulfonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidín-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, fenilalquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, dioxopiperazinilo, alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo,

cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo, haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi, carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazolilo, fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo, alquilfenilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[3,4-d]pirimidín-3-ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino, carboxialquilamino, carboxilcicloalquilamino, alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil(alquil)amino, morfolinilcarbonilalquilamino, alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperdinilcarbonilamino, alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquilpirrolidinilaminosulfonilo,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluye la 3,3- dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.

Nuevos derivados 3, 3-dimetil-tetrahidroquinolina

La invención se refiere a compuestos activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) que resultan útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia, la diabetes de tipo 1 ó 2 y los cánceres.

La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) :

R4 R3

R2R5

N

H

R1 (I)

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsul- fonilaminocarbonilo,

R2 es hidrógeno, halógeno o carboxilo,

R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, carboxialquilamino (alquil) carbonilo, alquil (hidroxi) pirrolidinilcarbonilo o carboxilpirrolidinilcarbonilo,

R4 es hidrógeno, carboxilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo,

R5 es piridinilo, piridinilo sustituido, morfolinilpiridinilo, fenilo o fenilo sustituido, en la que piridinilo sustituido y fenilo sustituido son piridinilo y fenilo sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsul-fonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazo-lidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidín-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, fenilalquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, dioxopiperazinilo, alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfo-nilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo, haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi, carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazolilo, fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo, alquilfenilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirido[3, 4-d]pirimidín-3-ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino, carboxialquilamino, carboxilcicloalquilamino, alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil (alquil) amino, morfolinilcarbonilalquilamino, alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperdinilcarbonilamino, alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquilpirrolidinilaminosulfonilo,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluye la 3, 3dimetil-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina.

Asimismo, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención presentan un efecto de activación sobre la proteína quinasa activada por AMP (adenosín-monofosfato) , lo que resulta en niveles reducidos de glucosa y lípidos en sangre. De esta manera, la invención también se refiere a dichos compuestos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que se relacionan con la regulación de la AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia, la diabetes de tipo 1 ó 2, y los cánceres.

La obesidad y la diabetes de tipo 2, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, son enfermedades que provocan graves perturbaciones del metabolismo de la glucosa o de los lípidos, afectando severamente a la salud y calidad de vida de los individuos afectados. Además, es conocido que el metabolismo del cáncer es diferente del metabolismo celular normal. La creciente prevalencia de estas enfermedades implica que el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento de dichos síndromes es una tarea urgente.

La proteína quinasa activada por AMP actúa como detector y regulador de la energía celular. Resulta activada por un incremento de la proporción celular de AMP:ATP, inducida por estrés metabólico, por señales hormonales y de nutrientes, y por otros mecanismos celulares tales como la fosforilación y las interacciones proteína-proteína. Tras la activación, la AMPK activa rutas catabólicas que generan ATP e inactiva rutas anabólicas consumidoras de ATP mediante la regulación aguda de la actividad de enzimas clave en el metabolismo y la regulación crónica de la expresión de factores de transcripción cruciales (Hardie D.G., Nature reviews 8:774-785, 2007b; Woods A. et al.

Molecular and Cellular Biology 20:6704-6711, 2000) . La creciente evidencia de los efectos reguladores de la AMPK sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos la convierte en una diana farmacológica potencial para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y el cáncer (Carling D., Trends Biochem Sci 29:18-24, 2004; Hardie D.G., Annual review of pharmacology and toxicology 47:185-210, 2007a; Kahn B.B. et al., Cell metabolism 1:15-25, 2005; Long Y.C. et al., The Journal of clinical investigation 116:1776-1783, 2006) .

Al nivel fisiológico, dicho concepto ha sido apoyado por el hecho de que dos adipoquinas, la leptina y la adiponectina, ejercen excelentes efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos (Friedman J.M. y Halaas J.L., Nature 395:763-770, 1998; Muoio D.M. et al. Diabetes 46:1360-1363, 1997; Yamauchi T. et al., Nature medicine 7:941-946, 2001) Algunos estudios recientes sugieren que la leptina y la adiponectina ejercen sus efectos antidiabéticos mediante la activación de la AMPK. La leptina estimula la oxidación de los ácidos grasos en el músculo mediante la activación de la AMPK directamente y medinate una ruta hipotalámica-adrenérgica (Minokoshi Y. et al. Nature 415:339-343, 2002) . La adiponectina estimula la incorporación de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos in vitro mediante la activación de la AMPK. Además, ejerce su efecto hipoglucémico mediante la reducción de la expresión de la PEPCK y la G6Pasa, mientras que la administración del adenovirus a1 dominante-negativo revierte el efecto in vivo (Yamauchi, T. et al., Nature medicine 8:1288-1295, 2002) .

Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK como diana potencial para el tratamiento del síndrome metabólico ha sido apoyado adicionalmente por el descubrimiento de dos clases importantes de fármacos antidiabéticos existentes: las tiazolidindionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) y las biguanidas (metformina y fenformina) activan la AMPK en células en cultivo e in vivo. La rosiglitazona se ha considerado tradicionalmente un agonista del PPARy y ejerce sus efectos antidiabéticos a través de la diferenciación de los adipocitos (Semple R.K. et al., The Journal of

clinical investigation 116:581-589, 2006) . Algunos resultados recientes indican que la AMPK podría encontrarse implicada en los efectos antidiabéticos de la rosiglitazona (Brunmair B. et al., The Journal of Biological Chemistr y 277:25226-25232, 2002; Kadowaki T. et al., The Journal of Clinical Investigation 116:1784-1792, 2006) . En el caso de la metformina, un agente antidiabético existente sin un mecanismo definido de acción, los estudios recientes demuestran que podría activar la MAPK in vitro e in vivo mediante la inhibición del complejo I (El-Mir M.Y. et al., The Journal of Biological Chemistr y 275:223-228, 2000; Owen M.R. et al., The Biochemical Journal 348, parte 3:607-614, 2000; Zhou G. et al., The Journal of Clinical Investigation 108:1167-1174, 2001) y el efecto hipoglucémico podría bloquearse por completo mediante la inactivación de su quinasa anterior, LKB1, confirmando el papel clave de la AMPK en la mediación del efecto antidiabético de la metformina (Shaw R.J. et al., Science (New York, N.Y.) 310:1642-1646, 2005) .

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Compuesto de fórmula (I) :

R4

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo,

R2 es hidrógeno, halógeno o carboxilo,

R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, carboxialquilamino (alquil) carbonilo, 10 alquil (hidroxi) pirrolidinilcarbonilo o carboxilpirrolidinilcarbonilo,

R4 es hidrógeno, carboxilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo,

R5 es piridinilo, piridinilo sustituido, morfolinilpiridinilo, fenilo o fenilo sustituido, en la que piridinilo sustituido y fenilo sustituido son piridinilo y fenilo sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo,

cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsulfonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo,

2-oxo-oxazolidín-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, fenilalquil-2-oxo-oxazolidín-3-ilo, dioxopiperazinilo, alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo,

cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo, haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi, carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazolilo, fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo, alquilfenilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4-oxo

5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirido[3, 4-d]pirimidín-3-ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino, carboxialquilamino, carboxilcicloalquilamino, alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil (alquil) amino, morfolinilcarbonilalquilamino, alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperdinilcarbonilamino,

alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquilpirrolidinilaminosulfonilo,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluye la 3, 3dimetil-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno, carboxilo o metoxicarbonilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es hidrógeno.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es flúor, cloro, carboxilo, trifluorometilo, ciano, metilsulfonilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es hidrógeno, carboxilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo, alquilsulfonilamino y fenilsulfonilamino. halofenilsulfonilamino, alquilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, alquiloxoimidazolidinilo, alquil-2-oxo-oxazolidin-3-ilo, aminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo,

alquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, alquilamino, carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino y alquilaminocarbonilalquilamino.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre flúor, metilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino. fluorofenilsulfonilamino, terc-butilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo,

metilpiperazinilo, dimetilfenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, metiloxoimidazolidinilo, isopropil-2-oxooxazolidin-3-ilo, aminocarbonilo, dimetilaminoetilaminocarbonilo, metilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, isopropilcarbonilamino, metilamino (etil) (metil) amino, dimetilamino, carboxilpropilamino, carboxilciclopropilamino y metilaminocarbonilpropilamino.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado de entre: 20 ácido 2-[3- (3-bencil-ureido) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico ;

[3- (6-cloro-8-ciclopropánsulfonilaminocarbonil-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-2-il) -fenil]-amida de ácido pirazín-2-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-{3-[ (piridín-3-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; 3, 3-dimetil-2-{3-[ (piridín-2-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico acid;

ácido 3, 3-dimetil-2-{3-[ (pirazín-2-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (3-fluoro-benzoilamino) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2- (3-carbonil-fenil) -3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; N-[3, 3-dimetil-2- (3-morfolín-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carbonil]-metanosulfonamida; 3- (6-Metanosulfonilaminocarbonil-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-2-il) -N-fenil-benzamida;

[3, 3-dimetil-2- (3-morfolín-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carbonil]-amida de ácido propán-2-sulfónico;

[3- (6-metanosulfonilaminocarbonil-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-2-il) -fenil]-amida de ácido pirazín-2carboxílico; ácido 2- (3-benzoilamino-fenil) -3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-{3-[3- (3-fluoro-fenil) -ureido]-fenil}-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico;

ácido 3, 3-dimetil-2- (3-fenilcarbamoil-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (1-carboxi-1-metil-etilamino) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-[3- (3-metil-2-oxo-imidazolidín-1-il) -fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-[3- (2-oxo-imidazolidín-1-il) -fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (2, 5-dioxo-piperazín-1-il) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (2, 4-dioxo-imidazolidíne-1-il) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (4-fluoro-benzoilamino) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-{3-[ (morfolíne-4-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-{3-[ (piperidín-1-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico;

ácido {[3, 3-dimetil-2- (3-morfolín-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxil]-metil-amino}-acético; ácido 1-[3, 3-dimetil-2- (3-morfolín-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxil]-pirrolidín-2-carboxílico; ácido 2- (3- (N, N-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-[3- (2-oxo-3-fenil-imidazolidín-1-il) -fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-{3-[ (4-metil-piperazín-1-carbonil) -amino]-fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico;

ácido 2-[3- (6-metanosulfonilaminocarbonil-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-2-il) -fenilamino]-2-metilpropiónico; ácido 2-[3- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etilamino) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-[3- (trimetil-ureido) -fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-[3- (1-metil-ureido) -fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; 15 ácido 2-[3- (1-isopropil-ureido) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (2-amino-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 2-[3- (4, 4-dimetil-2-oxo-oxazolidín-3-il) -fenil]-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolín-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2-{3-