Nuevas bencenosulfonamidas como bloqueantes de canales de calcio.

Un compuesto de fórmula (I) o (II),**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

R1 es X y R2 es Y;

X es (i) o (ii):

m y n, en cada caso, son independientemente 1 o 2;

G1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo, donde G1 está conectado a través del átomo de nitrógeno de dicho azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo;

Y es -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii), (iv), (v) o (vi):

Ar1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, ciano, haloalquilo, halógeno o -N(alquilo)2; Ar2 es arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, ciano, haloalquilo o halógeno;

G2 es cicloalquilo;

Ra y Rb son en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; Rc es hidrógeno o alquilo;

p es 1, 2, 3 o 4; y

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi, alquilo o halógeno.

Nuevas bencenosulfonamidas como bloqueantes de canales de calcio Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son bloqueantes de canales de calcio, a composiciones que contienen dichos compuestos, y a dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de afecciones y trastornos.

Antecedente de la invención

Los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) juegan un papel Integral en la regulación de la conductividad de iones de la membrana, la liberación de neurotransmisores, y la excitabilidad celular. Los CCDV están compuestos de la subunldad a1 formadora de poro y de las subunidades auxiliares a2ó y (3 que modulan la expresión del canal y propiedades funcionales (Dolphin, A. C. A short history of voltage gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 26, 147 (Supl. 1), S56-S62.). Estos canales pueden clasificarse en canales activados por bajo voltaje (LVA; tipo T o Cav3.x) y activados por alto voltaje (HVA; tipo L o Cav1.x y tipos N-, P/Q- y tipos R o Cav2.x). Los canales N-, P/Q y R se activan típicamente a potenciales de membrana más positivos (~-3 mV) y están involucrados en la neurotransmisión "presináptica" (McGivern J. G. Targeting A/-type and T-type calcium channels forthe treatment of pain. Drug Discovery Today 26, 11.245-253.). Los canales de tipo T se activan a potenciales de membrana relativamente negativos (~-6 mV) y están involucrados principalmente en la excitabilidad "postsináptica" (Shin, H.-S.; et al. Los canales de Ca2+ de tipo T son dianas terapéuticas en el sistema nervioso. Curr. Opin. in Pharmacology 28, 8, 33-41.).

Las subunidades a¡ de canales de tipo N están codificadas por un solo gen (a.|B o Cav2.2) en comparación con corrientes de tipo L y T farmacológicamente definidas que están codificadas por múltiples genes de subunidad ar. Surge una diversidad de canales de tipo N debido al corte y empalme alternativo extenso del gen de la subunidad a que genera variantes con diferentes patrones de expresión y propiedades biofísicas moduladas por GPCR (Gray, A. C.; et al. Neuronal calcium channels: splicing for optimal performance. Cell Calcium, 27, 42(4-5), 49-417.). La secuencia principal para Cav2.2 está elevadamente conservada entre especies (ratas y seres humanos comparten un 91 % de identidad a nivel de aminoácidos).

Los canales de tipo N se expresan ampliamente en el sistema nervioso central (SNC) (córtex, hipocampo, estriado, tálamo, núcleos del tronco encefálico y médula espinal) y en el sistema nervioso periférico (SNP) (sistema nervioso simpático de adultos y ganglios de la raíz dorsal) (Ino, M.; et al. Functional disorders ofthe sympathetic nervous system in mice lacking the a1B subunit (Cav2.2) of /V-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 21, 98(9), 5323-5328). En las vías del dolor, los canales de tipo N se expresan en la médula rostral ventral, un sitio importante de modulación de dolor descendente (Urban, M. O.; et al. Medullary A/-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynla. Neuroreport 25, 16(6), 563-566.) y contribuyen de manera importante a la neurotransmisión sinóptica que sucede entre nociceptores C/Aó y neuronas de la lámina espinal I (Bao, J.; et al. Differences in Ca2+ channels governing generation of mlnlature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 874-5. Helnke, B.; et al. Pre-and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmisslon ¡n rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 24, 19(1), 13-111.). Por el contrario, los canales de tipo P/Q se expresan prácticamente de manera exclusiva en las láminas ll-IV de la médula espinal y muestran poca colocallzaclón con la sustancia P y canales de tipo N (Westenbroek, R. E.; etal. Localizaron of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve termináis. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-633.).

Después de la lesión nerviosa hay una expresión aumentada de Cav2.2 (Westenbroek, R. E.; et al. Localizaron of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve termináis. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-633. Cizkova, D.; et al. Localizaron of/V-type Ca2+ channels ¡n the rat spinal cord following chronlc constrlctlve nerve ¡njury. Exp. Brain Res. 22, 147, 456-463. Yokoyama, K.; et al. Plástic change of /V-type calcium channel expresslon after preconditioning is responsible for prostaglandln E2-lnduced long-lasting allodynla. Anestheslology

23, 99(6), 1364-137.) y subunidades a261 (Luo, Z. D.; et al. Upregulation of dorsal root gangllon a26 calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-lnjured rats. J. Neurosci. 21, 21 (6), 1868-1875. Newton, R. A.; et al. Dorsal root ganglion neurons show increased expression ofthe calcium channel a26-1 subunit following partlal sciatic nerve ¡njury. Mol. Brain Res. 21, 95(1-2), 1-8.) además de aumentos en las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal que apoyan un papel de los canales de tipo N en el dolor neuropátlco. Recientemente, se ha identificado una variante de empalme de Cav2.2 específica de nociceptor en el ganglio de la raíz dorsal (Bell, T. J.; et al. Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron

24, 41(1), 127-138.). Estos canales tienen propiedades electrofisiológicas y densidades de corriente distintivas (Castiglioni, A. J.; et al. Alternative splicing in the C-termlnus of Cav2.2 Controls expression and gating of A/-type calcium channels. J. Physiol. 26, 576(Pt 1), 119-134.) en comparación con los canales Cav2.2 de tipo silvestre. Mientras que la Inhibición de receptor acoplado a proteína G de canales de tipo N está mediado típicamente por G(3y y es dependiente de voltaje, la variante de empalme específica de nociceptor se inhibe mediante la activación de GPCR

(por ejemplo, opioides) de manera dependiente de voltaje (Raingo, J.; et al. Alternative splicing Controls G protein-dependent inhibition of /V-type calclum channels ¡n nociceptors. Nat. Neurosci. 27, 1(3), 285-292.). Este mecanismo aumenta sustancialmente la sensibilidad de canales Cav2.2 a opiáceos y ácido gamma-aminobutfrico (GABA) lo que sugiere que el corte y empalme alternativo específico de célula del ARNm para los canales Cav2.2 sirve como Interruptor molecular que controla la sensibilidad de canales de tipo N a neurotransmisores y fármacos que modulan la nocicepción. De manera colectiva, estos datos proporcionan apoyo adicional para el papel de los canales Cav2.2 en los estados de dolor.

Las contribuciones relativas de vahos canales HVA Ca2+ en la señalización nociceptiva se han evaluado usando estudios en ratones knockout. Los ratones knocout en Cav2.2 son sanos, fértiles, y no muestran deficiencias neurológlcas evidentes (Ino, M.; et al. Functlonal disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the a1B subunlt (Cav2.2) of /V-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 21, 98(9), 5323-5328. Kim, C.; et al. Altered nociceptlve response in mice deficient ¡n the alphalB subunlt of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 21, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; et al. Dlfferentlal nociceptive responses in mice lacking the alphalB subunit of A/-type Ca2+ channels. Neuroreport 21, 12(11), 2423-2427. Liu; L.; et al. In vivo analysls of voltage-dependent calcium channels. J. Bloenerg. Biomembr. 23, 35(6), 671-685.). Este descubrimiento sugiere que otros tipos de canales Cav son capaces de compensar la ausencia de canales Cav2.2 en la mayor parte de las slnapsls en estos ratones (Pletrobon, D. Functlon and dysfunctlon of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opln. Neuroblol. 25, 15(3), 257-265.). Los ratones deficientes en Cav2.2 son resistentes al desarrollo de dolor inflamatorio y neuropático (Kim, C.; et al. Altered nociceptlve response in mice deficient in the alphalB subunlt of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 21, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; et al. Dlfferentlal nociceptive responses in mice lacking the alphalB subunlt of A/-type Ca2+ channels. Neuroreport 21, 12(11), 2423-2427. Saegusa, H.; et al. Suppresslon of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the A/-type calcium channel. EMBO J. 21,2(1), 2349-2356.), tienen la función del sistema nervioso simpático disminuida (Ino, M.; et al. Functlonal disorders of the sympathetic nervous system ¡n mice lacking the a1B subunit (Cav2.2) of A/-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 21, 98(9), 5323-5328.), y respuestas alteradas tanto a etanol como a anestésicos (Newton, R. A.; et al. Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel a2ó-1 subunit following partial sciatic... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o (II),

R5

(H)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

R es X y R es Y; X es (i) o (¡i):

m y n, en cada caso, son independientemente 1 o 2;

G1 es azetidinilo, pirrolidlnilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo, donde G1 está conectado a través del átomo de nitrógeno de dicho azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo;

Y es -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRC-G2, -NRC-G2-Ar1, (iii), (iv), (v) o (vi):

Ar1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, ciano, haloalquilo, halógeno o -N(alquilo)2; Ar2 es arilo o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, ciano, haloalquilo o halógeno;

G2 es cicloalquilo;

Ra y Rb son en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; Rc es hidrógeno o alquilo; p es 1, 2, 3 o 4; y

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi, alquilo o halógeno.

2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I) o fórmula (II), donde

X es

Y es NRcAr1.

3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I) o fórmula (II), donde X es

n es 1; e

Y es -NR°CH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 o (v):

(v)

4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3 de fórmula (I), donde Ra y Rb son en cada caso hidrógeno;

Rc es hidrógeno; p es 1, 2 o 3;

Ar1, en cada caso, es arilo; y

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.

5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I) o formula (II), donde X es

n es 1; e

Y es -NRcAr2-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRC-G2-Ar1, (iii), (iv) o (vi):

N N-Ar1

\___/

(iii)

(iv)

(vi)

6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 de fórmula (I) o fórmula (II), donde Ra y Rb son, en cada caso, independientemente hidrógeno o hidroxialquilo;

Rc es hidrógeno; p es 1, 2 o 3;

Ar1 es arilo;

Ar2 es arilo;

G2 es ciclopropilo; y

R3, R4, R5 y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.

7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I) o fórmula (II), donde X es

G

N,

8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 7 de fórmula (I), donde G1 es pirrolidinilo o piperidinilo;

Y es NRcAr1;

Rc es hidrógeno; y

Ar1 es arilo, donde dicho arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo y halógeno.

9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

3-[((8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-[4-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida;

A/-(2-fluorofen¡l)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(3-fluorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,6-difluorofen¡l)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(4-fluorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

3-[((8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-[3-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida;

A/-(3-fluorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

3-[((8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-[4-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida;

A/-(2-clorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2-clorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,3-difluorofenil)-3-([8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,5-difluorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,6-difluorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,3-difluorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,5-difluorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,4-difluorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2-fluorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2,4-difluorofenil)-3-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

3- [((8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-[2-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida;

4- cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; A/-(3-clorofenil)-3-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; (8aR)-2-[3-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il} sulfonil)benzoil]octahidropirrolo[1,2-a]pirazina; (8aS)-2-[3-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il} sulfoniljbenzoil] octahidropirrolo[1,2-a]pirazina; (8aR)-2-{3-[(4-benzh¡dr¡lp¡perazin-1-il)sulfonil]benzoil}octahidropirrolo-[1,2-a]pirazina; A/-(3-clorofen¡l)-3-[(8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; A/-(2,2-d¡fen¡let¡l)-3-[(8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

3- [((8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡razin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-[2-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida; (8aS)-2-{3-[(4-benzh¡drilpiperazin-1-il)sulfonil]benzoil}octahidropirrolo-[1,2-a]pirazina; A/-(3,3-difen¡lprop¡l)-3-[(8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; A/-(3,3-difen¡lprop¡l)-3-[(8aS)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; A/-(2,2-difen¡let¡l)-3-[(8aS)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

4- cloro-3-[(8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-ilcarbon¡l]-A/-[4-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida; A/-[2-(4-fluorofen¡l)et¡l]-3-[(8a,S)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

2- cloro-5-[(8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡lcarbonil]-A/-[4-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida; (8aS)-2-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-¡l]sulfonil}benzo¡l)octahidropirrolo[1,2-a]pirazina;

A/-1,1 -bifenil-2-il-3-[(8aS)-hexahid ropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida;

3- ((octahidro-2H-p¡r¡do[1,2-a]pirazin-2-¡lcarbon¡l)-A/-[4-(tr¡fluorometil)fenil]bencenosulfonamida; 3-((octahidro-2H-p¡r¡do[1,2-a]pirazin-2-ilcarbon¡l)-A/-[3-(tr¡ffuorometil)fenil]bencenosulfonamida; A/-(2-fluorofenil)-3-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡lcarbonil)bencenosulfonamida; A/-(4-fluorofenil)-3-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]bencenosulfonamida;

A/-fenil-3-[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1-il)carbonil]bencenosulfonamida;

3-[((4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]-A/-[4-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonam¡da;

3-[((4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]-A/-[3-(trifluorometil)fenil]bencenosulfonamida;

A/-(3-fluorofenil)-3-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]bencenosulfonamida;

A/-(2-fluorofenil)-3-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-¡l)carbonil]bencenosulfonamida;

3-((1,4-bipiperidin-1-ilcarbonil)-A/-(4-fluorofen¡l)bencenosulfonamida;

3-((1,4-bipiperidin-1-ilcarbonil)-A/-(2-fluorofen¡l)bencenosulfonamida;

3-((1,4-bipiperidin-1-ilcarbonil)-A/-(3-fluorofen¡l)bencenosulfonamida;

3-((1,4-bipiperidin-1-ilcarbonil)-A/-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]bencenosulfonam¡da;

3- [((8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-¡lcarbon¡l]-A/-[(1S)-2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l]bencenosulfonamida;

4- cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aS)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]piraz¡n-2(1H)-¡lcarbon¡l]bencenosulfonamida; 4-cloro-A/-(3,3-difenilpropil)-2-fluoro-5-[(8aS)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]piraz¡n-2(1H)-¡lcarbon¡l]bencenosulfonamida;

3- [((8a,S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-¡lcarbon¡l]-A/-[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonamida;

4- [((8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-¡lcarbon¡l]-A/-[(1S)-2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l]bencenosulfonamida; (8aR)-2-[2-cloro-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-¡lsulfon¡l)-4-fluorobenzoil)octahidropirrolo[1,2-a]pirazina; 2,4-dicloro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-(1H)-ilcarbonil]bencenosulfonamida; 4-cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-A/-met¡lbenceno- sulfonamida;

(8aR)-2-(2-cloro-4-fluoro-5-{[4-(4-fluorofen¡l)p¡perazin-1-il] sulfonil} benzo¡l)octahidropirrolo[1,2-a]p¡razina;

4-cloro-N-(2,2-d¡fen¡let¡l)-2-fluoro-5-[(8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-ilcarbon¡l]benze-nesulfonam¡da; y A/-benzh¡dr¡l-4-cloro-2-fluoro-5-[(8aR)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(-1H)-ilcarbon¡l]bencenosulfonam¡da.

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento del dolor en un paciente que los necesite, administrando a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente adecuada de dicho compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor del cáncer, alodinia, flbromialgia, radiculopatía ciática, dolor de espalda, y dolor de cefalea, Incluyendo migraña, o combinaciones de los mismos.

12. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en un sujeto que los necesite, administrando a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente adecuada de dicho compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde los trastornos del sistema nervioso central incluyen ictus, epilepsia, depresión maníaca, trastornos bipolares, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, y psicosis; trastornos neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia asociada a SIDA, enfermedad de Parkinson, neuropatía causada por lesión en la cabeza, y demencia causada por trastornos cerebrovasculares; trastornos del tracto urinario inferior, incluyendo vejiga hiperactiva, prostatitis, prostadinia, cistitis intersticial, e hiperplasia benigna de próstata; asma bronquial, angina inestable, e inflamación de colon hipertensiva; trastornos cardiovasculares, incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, fallo cardíaco, y arritmias cardíacas; síntomas de síndrome de abstinencia a drogas, incluyendo síntomas de abstinencia de adicción a etanol, trastornos de la piel, incluyendo prurito y dermatitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino; cáncer; diabetes; e infertilidad y disfunción sexual, o combinaciones de los mismos.

13. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es

4-cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilcarbonil]-bencenosulfonamida.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es

4-cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofenil)-5-[(8aR)-hexahldropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-¡lcarbon¡l]-bencenosulfonamida.

15. El compuesto para su uso en tratamiento del dolor de acuerdo con la reivindicación 11, donde el compuesto es 4-cloro-2-fluoro-A/-(2-fluorofen¡l)-5-[(8aR)-hexah¡dropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-¡lcarbon¡l]-bencenosulfonamida.