Nucleósidos ciclopropílicos de uracilo.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

incluyendo cualesquiera estereoisómeros posibles del mismo,

en el que:

R1 es hidrógeno o halo;

R4 es un éster de monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula**Fórmula**

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo; o

R7 es indolilo, o N-alquil C1-C6-oxi-carbonilindolilo;

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, bencilo;

R8' es hidrógeno, alquilo de C1-C6, bencilo; o

R8 y R8', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo de C3-C7;

R9 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de bencilo, o fenilo, fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de C1-C6, amino, mono- y di-alquil C1-C6-amino;

o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

Nucleósidos ciclopropílicos de uracilo Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevos nucleósidos, que son inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis C (HCV), y a su uso en el tratamiento o profilaxis del HCV.

Antecedentes de la invención

El HCV es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, que pertenece a la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus. La región NS5B del poligén de ARN codifica una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), que es esencial para la replicación viral. Tras la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infestados desarrolla hepatitis crónica, debido a que el HCV se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente cipotático. En particular, la falta de una respuesta de linfocitos T vigorosa y la elevada propensión del virus a mutar parecen promover una elevada tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de fase terminal, y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.

Existen seis genotipos principales de HCV y más de 5 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El genotipo 1 del HCV es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV posttransfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hasta la enfermedad hepática de fase terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en ¡nterferón alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 4% de los pacientes infectados por HCV de genotipo 1 y aproximadamente 8% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el genotipo 1 del HCV, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

La experiencia con fármacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enseñado que una farmacocinética insuficiente y regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fracasos accidentales en el cumplimiento terapéutico. Esto significa a su vez que la concentración mínima en 24 horas (concentración plasmática mínima) para los fármacos respectivos en un régimen para el VIH frecuentemente cae por debajo del umbral de CI9 o DE9 la mayor parte del día. Se considera que una concentración mínima en 24 horas de al menos la CI5, y más realistamente, la CI9 o DE9, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape al fármaco. Lograr la farmacocinética necesaria y el metabolismo del fármaco para permitir dichas concentraciones mínimas plantea un desafío exigente al diseño de fármacos.

La RdRp de NS5B es esencial para la replicación del genoma de ARN de HCV monocatenario, de sentido positivo. Esta enzima ha provocado un interés importante entre los químicos farmacéuticos. Se conocen inhibidores tanto nucleósidos como no nucleósidos de NS5B. Los inhibidores nucleósidos pueden actuar como un terminador de la cadena o como un inhibidor competitivo, que interfieren en la unión del nucleótido a la polimerasa. Para que funcione como un terminador de la cadena, el análogo de nucleósido ha de ser absorbido por la célula y convertido in vivo en un trifosfato. Esta conversión en el triflosfato está mediada habitualmente por cinasas celulares que imparten requisitos estructurales adicionales a un potencial inhibidor nucleósido de la polimerasa. Además, esto limita la evaluación directa de nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV a ensayos basados en células, capaces de fosforilación in situ.

Se han realizado varios intentos para desarrollar nucleósidos como inhibidores de RdRP del HCV, pero mientras que un puñado de compuestos ha entrado en desarrollo clínico, ninguno de ellos ha proseguido todo el camino hasta su registro. Entre los problemas con los que se han topado hasta la fecha los nucleósidos dirigidos contra el

HCV se encuentran la toxicidad, mutagenicidad, falta de selectividad, mala eficacia, mala biodisponibilidad, regímenes de dosificación sub-óptimos, que resultan en una elevada carga de pastillas, y en los costes de los artículos.

Varias patentes y solicitudes de patentes, así como publicaciones científicas, describen análogos de nucleósidos que tienen actividad inhibidora del HCV. El documento WO 24/2999 describe profármacos 2 y 3- nucleosídicos modificados para tratar infecciones porflaviridae. El documento WO 28/4374 describe 4-amino- 1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-hidroxi-5-hidroxi-metil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il)-1H-pirimidin-2-ona y derivados de éstercomo inhibidores de la polimerasa del HCV.

Existe la necesidad de inhibidores del HCV que puedan superar las desventajas de la terapia actual del HCV, tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la aparición de resistencia, y los fracasos en el cumplimiento terapéutico, así como mejorar la respuesta viral sostenida.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de 1-(7-hidroxi-6-hidroximetil-5-oxaespiro[2.4]hept-4-il)- 1/-/,3/-/-p¡rimidina-2,4-diona inhibidores de HCV con propiedades útiles en relación con uno o más de los siguientes parámetros: eficacia antiviral, perfil favorable de desarrollo de resistencia, falta de toxicidad y genotoxicidad, farmacocinética y farmacodinámica favorables, y facilidad de formulación y administración. El compuesto 1- ((4R,6R,7S)-7-hidroxi-6-hidroximetil-5-oxa-espiro[2.4]hept-4-il)-1 /-/,3/-/-pirimidin-2,4-diona, también denominado 2- deoxi-2-espiro-ciclopropiluridina, se ha descrito en J. Am, Chem. Soc., 1992, 114, 47-48.

Compuestos de la invención también pueden ser atractivos debido al hecho de que carecen de actividad frente a otros virus, en particular frente a HIV. Pacientes infectados con el HIV padecen a menudo co-infecciones tales como HCV. El tratamiento de este tipo de pacientes con un inhibidor del HCV, que también inhibe HIV, puede conducir a la aparición de cepas del HIV resistentes.

Descripción de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que pueden representarse por la formula I:

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo; o R7 es indolilo, o /V-alquil Ci-C6-oxi-carbonilindolilo;

R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, bencilo;

R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, bencilo; o

incluyendo cualesquiera estereoisómeros posibles de los mismos, en los que:

R1 es hidrógeno o halo;

R4 es un éster de monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula

r8 R8' ^R7

o

R8 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo de C3-C7;

R9 es alquilo de C1-C1, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C3-C6, bencilo, o fenilo, fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de C1-C6, amino, mono- y di-alquil Ci-C6-amino;

o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, tal como se especifica aquí, para inhibir HCV. Alternativamente, se proporciona el uso para la fabricación de un medicamento de un compuesto de fórmula I, como se especifica aquí. La invención también se refiere al procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I, partiendo de un intermedio que tiene la estructura representada anteriormente, pero en la que R4 es hidrógeno.

El grupo -NH-C(R8)(R8)-C(=)- forma un resto de aminoácido, el cual incluye restos de aminoácidos naturales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

r4o

Q

NH

O

)

incluyendo cualesquiera estereoisómeros posibles del mismo, en el que:

R1 es hidrógeno o halo;

R4 es un éster de monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula

II H O

R8 R8 OR7

O

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo; o R7 es indolilo, o /V-alquil Ci-C6-oxi-carbonilindolilo;

R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, bencilo;

R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, bencilo; o

R8 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo de C3-C7;

R9 es alquilo de C1-C1, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de bencilo, o fenilo, fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi de Ci-C6, amino, mono- y di-alquil Ci-C6-amino;

o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es un grupo de fórmula

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C3-C6, y alcoxi de C1-C6; o R7 es naftilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo y alquilo de C1-C6.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R7 es R7 fenilo, opcionalmente sustituido con halo, o alquilo de C1-C6, o R7 es naftilo.

O

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R8 es hidrógeno, y R8 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que

el resto

R8 R8'

tiene la estructura

H

N..

R8 R8'

en la que R8 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, bencllo.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R8 es hidrógeno y R8 es alquilo de Ci-C2.

9. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R8 es hidrógeno y R8 es metilo.

1. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R9 es alquilo de C1-C1, cicloalquilo de C3-C7, alquenllo de C3-C6, o bencilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es alquilo de Ci-C8, o bencilo.

12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es metilo, etilo, isopropilo, 1-metil-propilo, isobutilo, butilo, t-butilo, bencilo, ciclopentilo, 5-hexenilo, 2,2-dimetil-butilo, octilo o 2-propil-pentilo.

13. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es etilo, isobutilo, butilo, bencilo, ciclopentilo, 5-hexenilo, 2,2-dimetil-butilo, o 2-propil-pentilo.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso como un inhibidor de HCV.