Fosforamidatos de espironucleósido oxetánico uracílico.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

Fosforamidatos de espironucleósido oxetánico uracílico.

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a un fosforamidato de espironucleósido oxetánico uracílico útil en el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) .

El HCV es un virus de ARN de sentido positivo, monocatenario, que pertenece a la familia Flaviviridae de los virus en el género hepacivirus. La región NS5B del poligen de ARN codifica una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) , que es esencial para la replicación vírica. Después de la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrolla hepatitis crónica debido a que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopática. En particular, la ausencia de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen fomentar una alta tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (carcinoma hepatocelular) , haciéndola la causa principal de trasplantes de hígado. Hay seis genotipos de HCV principales y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de manera diferente. El genotipo 1 de HCV es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos. La extensa heterogeneidad genética de HCV presenta importantes implicaciones de diagnóstico y clínicas, que explica quizá las dificultades en el desarrollo de vacunas y la ausencia de respuesta al tratamiento actual.

La transmisión de HCV puede tener lugar por contacto con sangre o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo después de transfusión sanguínea o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en cribado sanguíneo ha conducido a una tendencia descendente en la frecuencia de HCV postransfusión. Sin embargo, dado el lento progreso a la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una seria carga médica y económica durante décadas.

El tratamiento actual de HCV se basa en interferón-alfa (pegilado) (IFN-α) junto con ribavirina. Este tratamiento asociado proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por HCV de genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada contra el genotipo 1 de HCV, este tratamiento asociado presenta efectos secundarios significativos y es deficientemente tolerado en muchos pacientes. Los principales efectos secundarios incluyen síntomas de tipo gripe, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por lo tanto, hay una necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

La experiencia con fármacos de VIH, en particular con inhibidores de la proteasa del VIH, ha explicado que la farmacocinética subóptima y las pautas posológicas complejas dan como resultado rápidamente fracasos en la adhesión al tratamiento accidentales. Esto a su vez significa que la concentración mínima de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los respectivos fármacos en un tratamiento de VIH con frecuencia cae por debajo del umbral de IC90 o ED90 durante partes prolongadas del día. Se considera que una concentración mínima de 24 horas de al menos el IC50, y de manera más realista, el IC90 o ED90, es esencial para retardar el desarrollo de mutantes de escape del fármaco. Conseguir la farmacocinética y el metabolismo del fármaco, necesarios, para permitir dichas concentraciones mínimas proporciona un reto riguroso para el diseño de fármacos.

La RdRp de NS5B es esencial para la replicación del genoma de ARN de HCV, de sentido positivo, monocatenario. Esta enzima ha provocado un interés significativo entre los químicos farmacéuticos. Se conocen tanto los inhibidores de nucleósidos como de no nucleósidos de NS5B. Los inhibidores de los nucleósidos pueden actuar como terminador de cadena o como un inhibidor competitivo o como ambos. Para ser activos, se tienen que absorber los inhibidores de nucleósidos por la célula y convertirse in vivo en un trifosfato. Esta conversión en el trifosfato está mediada comúnmente por cinasas celulares, que imparte requerimientos estructurales adicionales sobre un inhibidor nucleósido de la polimerasa potencial. Además esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación de HCV para ensayos basados en células capaces de fosforilación in situ.

Se han realizado diversos intentos para desarrollar nucleósidos como inhibidores de RdRp de HCV, ninguno ha proseguido todo el camino hasta el registro. Entre los problemas que han encontrado los nucleósidos fijados como objetivo de HCV hasta la fecha son toxicidad, mutagenicidad, ausencia de selectividad, deficiente eficacia, deficiente biodisponibilidad, pautas posológicas subóptimas y consiguiente alta carga de medicamentos y coste de productos.

Hay una necesidad de inhibidores de HCV que puedan superar las desventajas del tratamiento de HCV actual tales como efectos secundarios, eficacia limitada, la aparición de resistencia y fracasos en la adhesión al tratamiento, así como mejorar la respuesta vírica sostenida.

La presente invención se refiere a N-[ (S) -{[ (4R, 5R, 7R, 8R) -5- (2, 4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-1 (2H) -il) -8-hidroxi-1, 6dioxaspiro[3.4]oct-7-il]metoxi} (fenoxi) -fosforil]-L-alaninato de butilo con propiedades antivíricas útiles. Se han descrito espironucleósidos oxetánicos, en particular 1- (2-O, 2-C-etano-ï?¢-D-ribofuranosil) timina y 1- (2-O, 2-C-etano-ï?¢-Dribofuranosil) uracilo en Org. Biomol. Chem., 2.003, 3.514-3.526. Se ensayaron estos compuestos contra VIH, pero no se encontró actividad. La patente internacional WO 2007/095269, la patente internacional WO 2007/020193 y la

patente internacional WO 2006/012078 describen todas compuestos anti-HCV que consisten en nucleósidos modificados ligados a un profármaco de fosforamidato.

El compuesto de la invención también puede ser atractivo debido al hecho de que carece de actividad frente a otros virus, en particular frente a VIH. Los pacientes infectados por VIH con frecuencia padecen co-infecciones tales como HCV. El tratamiento de dichos pacientes con un inhibidor de HCV que también inhibe VIH puede conducir a la aparición de cepas de VIH resistentes.

Descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona N-[ (S) -{[ (4R, 5R, 7R, 8R) -5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) 8-hidroxi-1, 6-dioxaspiro[3.4]oct-7-il]metoxi} (fenoxi) fosforil]-L-alaninato de butilo y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo. Este compuesto se representa por la fórmula I:

** (Ver fórmula) **

Siempre que se use en la presente memoria, el término "compuesto de la fórmula I", "el compuesto presente", "compuesto de la presente invención", significa que incluye el compuesto de la fórmula I así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a menos que se especifique de otro modo.

El nombre IUPAC en esta descripción para el compuesto de la fórmula (I) ha sido generado por la versión 12 del programa informático NAME ACD/Labs comercial.

En un aspecto más, la invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula I como una medicina, más en particular, para inhibir HCV. Convenientemente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento o la profilaxis de infección por HCV. Alternativamente, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para inhibir HCV. Convenientemente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infección por HCV.

Genotipos de HCV representativos en el contexto de tratamiento o profilaxis según la invención incluyen genotipo 1b (dominante en Europa) o 1a (dominante en Norteamérica) . La invención también proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de infección por HCV, en particular del genotipo 1a o 1b.

El compuesto de la fórmula (I) es una forma estereoisómera pura. Una forma estereoisómera pura como se menciona en la presente memoria se define como un estereoisómero sustancialmente exento de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica del compuesto de la fórmula (I) . En particular, una forma estereoisómera pura se refiere a un compuesto con un exceso de estereoisómero de al menos 80% (es decir, mínimo 90% de un isómero y máximo 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso de estereoisómero de 100%... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

2. Una forma de sal de un compuesto según la reivindicación 1.

** (Ver fórmula) **

3. Una forma de sal según la reivindicación 2, en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Una forma solvatada de un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antivíricamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como una medicina.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento o la profilaxis de infección por HCV.