Espironucleósidos oxetánicos uracílicos.

Un compuesto de formula I:

incluidos cualesquiera estereoisómeros posibles del mismo,

en donde:

R4 es un éster monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula

o

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es indolilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi C1-C6-carbonilo y opcionalmente, además, con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo;

R8' es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo; o

R8 y R8', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3-C7;

R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o fenil-alquilo C1-C6, en donde el resto fenilo en fenilo o fenil-alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono- y di-alquil C1-C6-amino;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Espironucleósidos oxetánicos uracílicos Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a espironucleósidos oxetánicos uracílicos que son inhibidores del virus de la hepatitis C (HCV – siglas en inglés) .

HCV es un virus de ARN de cadena sencilla y de sentido positivo que pertenece a la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus. La región NS5B del poligén de ARN codifica una ARN polimerasa ARN dependiente (RdRp) , que es esencial para la replicación viral. Después de la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infestados desarrolla hepatitis crónica, debido a que el HCV se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente cipotático. En particular, parece ser que la carencia de una respuesta a linfocitos T vigorosa y la elevada propensión del virus a mutar fomentan una elevada tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática en fase terminal y HCC (carcinoma hepatocelular) , haciendo que dicha hepatitis sea la causa principal de trasplantes de hígado. Existen seis genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, los cuales están distribuidos geográficamente de manera diferente. El genotipo 1 de HCV es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética de HCV tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, que quizás expliquen las dificultades en el desarrollo de la vacuna y la carencia de respuesta a la terapia actual.

La transmisión de HCV puede producirse a través del contacto con sangre o productos de la sangre contaminados, por ejemplo después de una transfusión de sangre o el uso intravenoso de un fármaco. La introducción de ensayos diagnósticos utilizados en el rastreo de la sangre ha conducido a una tendencia descendente en la incidencia de HCV post-transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso a la enfermedad hepática de fase terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una seria carga médica y económica durante décadas.

La actual terapia contra el HCV se basa en interferón-alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infestados por el genotipo 1 de HCV, y en aproximadamente el 80% de los infestados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada contra el genotipo 1 de HCV, esta terapia de combinación tiene importantes efectos secundarios y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Efectos secundarios principales incluyen síntomas similares a la influenza, anomalías hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

La experiencia con fármacos contra el HIV, en particular con inhibidores de la proteasa del HIV, ha enseñado que farmacocinéticas sub-óptimas y regímenes de dosificación complejos resultan rápidamente en fracasos de conformidad involuntarios. A su vez, esto significa que el punto mínimo de concentración durante 24 horas (concentración en plasma mínima) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral de CI90 o DE90 durante grandes partes del día. Se considera que un nivel de punto mínimo de concentración durante 24 horas de al menos la CI50 y, de manera más realista, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape de fármacos. El conseguir la farmacocinética necesaria y el metabolismo de fármacos para permitir niveles de punto mínimo de concentración de este tipo proporciona un reto riguroso al diseño del fármaco.

La RdRp de NS5B es esencial para la replicación del genoma de ARN de HCV de cadena sencilla y de sentido positivo. Esta enzima ha adquirido un interés importante entre los químicos medicinales. Se conocen tanto inhibidores nucleósidos como no nucleósidos de NS5B. Los inhibidores nucleósidos pueden actuar como un terminador de la cadena o como un inhibidor competitivo, o como ambos. Con el fin de ser activos, los inhibidores de nucleósidos han de ser absorbidos por la célula y convertidos in vivo en un trifosfato. Esta conversión en el triflosfato es mediada habitualmente por quinasas celulares que imparten requisitos estructurales adicionales a un potencial inhibidor nucleósido de la polimerasa Además, esto limita la evaluación directa de nucleósidos en calidad de inhibidores de la replicación de HCV a ensayos basados en células capaces de fosforilación in situ.

Se han realizado varios intentos para desarrollar nucleósidos en calidad de inhibidores de RdRP de HCV, pero mientras que un puñado de compuestos ha entrado en desarrollo clínico, ninguno de ellos ha proseguido todo el camino hasta su registro. Entre los problemas con los que se han topado hasta la fecha los nucleósidos que fijan como objetivo HCV se encuentran la toxicidad, mutagenicidad, carencia de selectividad, deficiente eficacia, deficiente biodisponibilidad, regímenes de dosificación sub-óptimos, resultando en una elevada carga para las píldoras y en los costes de los artículos.

Existe la necesidad de inhibidores de HCV que puedan superar las desventajas de la actual terapia de HCV tales 5 como efectos secundarios, eficacia limitada, la emergencia de resistencia y fracasos de conformidad, así como la mejora de la respuesta viral sostenida.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de 1- (8-hidroxi-7- (hidroximetil) -1, 6-dioxaespiro[3.4]octan5-il) pirimidina-2, 4-diona inhibidores de HCV con propiedades útiles en relación con uno o más de los siguientes parámetros: eficacia antiviral, perfil favorable de desarrollo de resistencia, carencia de toxicidad y genotoxicidad, farmacocinética y farmacodinámica favorables y facilidad de formulación y administración. Espironucleósidos oxetánicos, en particular 1- (2-O, 2-C-etano-β-D-ribofuranosil) timina y 1- (2-O, 2-C-etano-β-D-ribofuranosil) uracilo se han descrito en Org. Biomol. Chem. 2003, 3514-3526. Estos compuestos fueron sometidos a ensayo contra el HIV, pero no se encontró actividad alguna.

Varios ejemplos de fosforoamidatos de nucleósidos antivirales se describen en los documentos WO 2006/012078, WO 2007/095269 y WO 2007/020193. Compuestos de la invención también pueden ser atractivos debido al hecho de que carecen de actividad frente a otros grupos, en particular frente a HIV. Pacientes infestados con el HIV padecen, a menudo, co-infecciones tales como HCV. El tratamiento de este tipo de pacientes con un inhibidor de HCV, que también inhibe HIV, puede conducir al brote de cepas de HIV resistentes.

Descripción de la invención incluidos cualesquiera estereoisómeros posibles de los mismos, en donde:

R4 es un éster monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es indolilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi C1-C6-carbonilo y

opcionalmente, además, con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo; R8’ es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo; o R8 y R8’, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3-C7;

R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, fenilo o fenil-alquilo C1-C6, en donde el resto fenilo en fenilo o fenil-alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono- y di-alquil C1-C6-amino;

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I, tal como se especifica en esta memoria, para inhibir el HCV. Alternativamente, se proporciona el uso para la fabricación de un medicamento de un compuesto de fórmula I, según se especifica en esta memoria, para inhibir el HCV.

El grupo -NH-C (R8) (R8’) -C (=O) - puede formar un residuo aminoácido, el cual incluye residuos aminoácidos naturales y no naturales. De interés son glicina (Gly) y dimetilglicina (Dmg) . También de interés son aquellos residuos aminoácidos en donde R8’ es hidrógeno. Cuando en el último caso R8 sea distinto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula I:

incluidos cualesquiera estereoisómeros posibles del mismo, en donde: R4 es un éster monofosfato, difosfato o trifosfato; o R4 es un grupo de fórmula

R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es naftilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; o R7 es indolilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi C1-C6-carbonilo y opcionalmente, además, con 1, 2 o con 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi y amino; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo; R8’ es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo; o R8 y R8’, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3-C7; R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o fenil-alquilo C1-C6, en donde el resto fenilo en fenilo o fenil-alquilo C1-C6

está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono- y di-alquil C1-C6-amino;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en donde R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo o con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o R7 es naftilo o indolilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en donde R7 es fenilo, opcionalmente 30 sustituido con halo o con dos grupos alquilo C1-C6, o R7 es naftilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en donde R7 es fenilo o naftilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R8 es hidrógeno, y R8’ es 35 hidrógeno o alquilo C1-C6.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde R8 es hidrógeno, y R8’ es metilo o etilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde R9 es alquilo C1-C6 o bencilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde R9 es n-butilo o bencilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un éster monofosfato, difosfato o trifosfato.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es:

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto de fórmula 15 I según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso como un inhibidor de HCV.